PSNCBAM-1アナログ。カンナビノイドCB1受容体における構造進化とアロステリック特性

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Eur J Med Chem.2020 Jul;203:112606. S0223-5234(20)30578-X. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112606.Epub 2020-07-12.

PSNCBAM-1アナログ。カンナビノイドCB1受容体における構造進化とアロステリック特性

PSNCBAM-1 analogs: Structural evolutions and allosteric properties at cannabinoid CB1 receptor.

Serena Meini
Francesca Gado
Lesley A Stevenson
Maria Digiacomo
Alessandro Saba
Simone Codini
Marco Macchia
Roger G Pertwee
Simone Bertini
Clementina Manera

PMID: 32682199 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112606.

抄録

CB1Rのアロステリックな調節は、これらの受容体が関与している疾患の治療のための代替戦略を表すことができ、そのオルソステリックな刺激に関連する望ましくない効果を伴わない。PSNCBAM-1は、オルソステリックリガンド（PAM）の結合親和性に正の影響を与え、CB1Rでのオルソステリックリガンド（NAM）の機能活性に負の影響を与える参照ジアリール尿素誘導体である。本研究では、これまでに報告されているPSNCBAM-1およびそのアナログ化合物の構造修飾に由来する3種類の化合物の設計、合成、および生物学的評価について報告した。ほぼすべての新規化合物は、CP55940のCB1Rでの結合親和性の割合を増加させ、PAMプロファイルを示した。S]GTPγS機能アッセイで単独で試験した場合、少数の誘導体だけが検出可能な活性を欠いていたので、CP55940の存在下で同じ機能アッセイで試験した。これらの中で、化合物11と化合物18はCB1Rで機能的なNAMであることが証明され、オルソステリックアゴニストによって誘発される受容体の機能性を約30％減衰させた。本研究で示された構造的特徴は、新しいCB1R-allosteric modulator（参照化合物PSNCBAM-1に類似したプロファイルを持つ）を提供し、CB1Rにおけるこのタイプの分子の構造活性関係を拡張するものである。

Allosteric modulation of the CB1Rs could represent an alternative strategy for the treatment of diseases in which these receptors are involved, without the undesirable effects associated with their orthosteric stimulation. PSNCBAM-1 is a reference diaryl urea derivative that positively affects the binding affinity of orthosteric ligands (PAM) and negatively affects the functional activity of orthosteric ligands (NAM) at CB1Rs. In this work we reported the design, synthesis and biological evaluation of three different series of compounds, derived from structural modifications of PSNCBAM-1 and its analogs reported in the recent literature. Almost all the new compounds increased the percentage of binding affinity of CP55940 at CB1Rs, showing a PAM profile. When tested alone in the [S]GTPγS functional assay, only a few derivatives lacked detectable activity, so were tested in the same functional assay in the presence of CP55940. Among these, compounds 11 and 18 proved to be functional NAMs at CB1Rs, dampening the orthosteric agonist-induced receptor functionality by approximately 30%. The structural features presented in this work provide new CB1R-allosteric modulators (with a profile similar to the reference compound PSNCBAM-1) and an extension of the structure-activity relationships for this type of molecule at CB1Rs.