抗がん剤としての代謝的に安定なトポイソメラーゼI型毒物の開発

Development of a metabolically stable topoisomerase I poison as anticancer agent.

• Biswajit Kundu
• Dipayan Sarkar
• Srijita Paul Chowdhuri
• Sourav Pal
• Subhendu K Das
• Benu Brata Das
• Arindam Talukdar

抄録

私たちは最近、化合物1を抗がん剤として有望なトポイソメラーゼI型毒物の新規ケモタイプを報告しました。さらに最適化を進めた結果、化合物1はヒト肝ミクロソームでの内在性クリアランスが高いことが確認されました。本研究では、化合物1の代謝不安定性を克服するために、代謝的に安定なTop1ポイズン3の設計と合成を行った。新規に同定したTop1毒3は、化合物1が9.9分であったのに対し、ヒト肝ミクロソームでは69.1分であった。活性部位における結合状態の安定性を調べるために、新たに最適化されたTop1ポイズン3の分子動力学的研究を行った。化合物3はDNA-Top1切断複合体をトラップすることができ、化合物1と比較して非がん細胞株では細胞毒性が低いことがわかった。

We have recently reported a new chemotype of a potent topoisomerase I poison with compound 1 as a potential anticancer chemotherapeutic agent. During further optimization, it has been observed that compound 1 suffers from high intrinsic clearance in human liver microsomes. To overcome the metabolic instability of compound 1, we report design and synthesis of metabolically stable Top1 poison 3. Newly identified Top1 poison 3 exhibits t of 69.1 min in human liver microsomes in comparison to compound 1 with t of 9.9 min. Molecular dynamic study of the newly optimized Top1 poison 3 was performed to get the insight into the stability of the binding pose in the active site. Compound 3 was able to trap DNA-Top1 cleavage complex and found to be less cytotoxic in non-cancerous cell line as compared to compound 1.

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