早期および後期発症前の子癇症におけるビタミンDの調節障害：妊娠年齢にマッチした研究

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J. Steroid Biochem. Mol. Biol..2020 Jul;:105729. S0960-0760(20)30254-5. doi: 10.1016/j.jsbmb.2020.105729.Epub 2020-07-15.

早期および後期発症前の子癇症におけるビタミンDの調節障害：妊娠年齢にマッチした研究

Vitamin-D dysregulation in early- and late-onset preeclampsia: a gestational-age matched study.

Courtney B Martin
Bryan T Oshiro
LeeAnna D Sands
Salma Kabir
Donna Thorpe
Tatiana C Clark
Ruofan Yao
Eugenia Mata-Greenwood

PMID: 32682061 DOI: 10.1016/j.jsbmb.2020.105729.

抄録

ビタミンDの欠乏は子癇前症と関連しているが、ビタミンD補給の研究では、この疾患の改善に関するデータは曖昧である。我々は、子癇前症の女性は内因性ビタミンDのホメオスタシスが変化し、ビタミンD補給の有益な効果を打ち消すという仮説を立てた。私たちの研究集団は、66の母体/新生児の二重体で構成されています。早期発症（34週未満）の子癇前症（EOP）16例、早期発症の対照群（EOC）16例、後期発症（34週以上）の子癇前症（LOP）17例、および後期発症の対照群（LOC）17例である。25-OH-D と生理活性代謝物である 1α,25-(OH)-D の血漿中濃度を ELISA 法で調べた。ビタミンDトランスポーター（キューブリンとメガリン）、代謝遺伝子（CYP2R1、CYP27B1、CYP24A1）、ビタミンD結合タンパク質（GC）の胎盤発現をリアルタイムPCR法で調べ、ビタミンD受容体（VDR）タンパク質の核内および細胞質レベルを免疫ブロット法で解析した。母体の入院、産後、臍帯血中の1α,25-(OH)-Dおよび胎盤核ビタミンD受容体蛋白質レベルは、EOCと比較してEOPで有意に低かった。一方、LOPはLOCに比べて産後母体および臍帯血中の25-OH-D濃度が低く、胎盤のキュブリン発現が低下していることが特徴であった。EOPとLOPの両方で、対照群と比較してCYP2R1とGCの胎盤発現が低下していた。多変量線形回帰分析の結果、早期発症者では子癇前症が1α,25-(OH)-Dレベルの低下の有意な予測因子であったが、後期発症者では母親のBMIは子癇前症ではなく、25-OH-Dの低下の主な予測因子であった。2つのビタミンD代謝物の間に最も高い正の相関がLOC臍帯血で観察された。最後に，出産前後の母親の代謝物のペア分析から，子癇前症のない女性の方がビタミン D 濃度の維持が良好であることが示された．我々は、EOPは胎児の成長制限（FGR）と関連してビタミンDとVDRの生物活性化の低下によって特徴付けられると結論付けた。対照的に、LOPは、25-OH-Dレベルの低下と胎盤CYP2R1およびキューブリン発現の低下、および1α,25-(OH)-D代謝物と25-OH-Dのアンカップリングによって特徴づけられる。

Vitamin D deficiency has been associated with preeclampsia, however, vitamin D supplementation studies have shown equivocal data on amelioration of this disease. We hypothesize that women with preeclampsia have an altered endogenous vitamin D homeostasis that counteracts the beneficial effects of vitamin D supplementation. Our study population consisted of 66 maternal/neonate dyads: 16 early-onset (<34 weeks) preeclampsia (EOP), 16 early-onset controls (EOC), 17 late-onset (≥34 weeks) preeclampsia (LOP), and 17 late-onset controls (LOC). Plasma levels of 25-OH-D and the bioactive metabolite 1α,25-(OH)-D were studied by ELISA. Placental expression of vitamin D transporters (cubulin and megalin), metabolic genes (CYP2R1, CYP27B1, CYP24A1), and vitamin D binding protein (GC), were studied by real-time PCR, and the nuclear and cytosolic levels of the vitamin D receptor (VDR) protein were analyzed by immunoblotting. Maternal admission, maternal postpartum, and umbilical cord blood levels of 1α,25-(OH)-D and placental nuclear vitamin D receptor protein levels, were significantly lower in EOP compared to EOC. In contrast LOP was characterized by lower 25-OH-D levels in maternal postpartum and cord blood, and decreased placental cubulin expression compared to LOC. Both EOP and LOP showed decreased placental expression of CYP2R1 and GC compared to controls. Multivariable linear regression analysis demonstrated that preeclampsia was a significant predictor of decreased 1α,25-(OH)-D levels in early-onset subjects, while maternal BMI, but not preeclampsia, was the main predictor of decreased 25-OH-D in late-onset subjects. The highest positive correlation between the two vitamin D metabolites was observed in LOC umbilical cord blood. Finally, paired analysis of maternal metabolites before and after delivery indicated that women without preeclampsia had better maintenance of vitamin D levels. We conclude that EOP is characterized by decreased bioactivation of vitamin D and VDR in association with fetal growth restriction (FGR). In contrast, LOP is characterized by decreased 25-OH-D levels in association with decreased placental CYP2R1 and cubulin expression; and uncoupling of the 25-OH-D with the 1α,25-(OH)-D metabolite.