MNDAは慢性リンパ性白血病細胞におけるMCL-1およびBCL-2の発現を制御している

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Exp. Hematol..2020 Jul;S0301-472X(20)30269-1. doi: 10.1016/j.exphem.2020.07.004.Epub 2020-07-16.

MNDAは慢性リンパ性白血病細胞におけるMCL-1およびBCL-2の発現を制御している

MNDA controls the expression of MCL-1 and BCL-2 in chronic lymphocytic leukemia cells.

Stefania Bottardi
Romain Guieze
Vincent Bourgoin
Nasser Fotouhi-Ardakani
Aurore Dougé
Anaïs Darracq
Yahia A Lakehal
Marc G Berger
Luigina Mollica
Jacques-Olivier Bay
James G Omichinski
Eric Milot

PMID: 32682001 DOI: 10.1016/j.exphem.2020.07.004.

抄録

骨髄核分化抗原（MNDA）は、抗アポトーシス因子MCL-1の分解と骨髄系細胞のアポトーシスを促進するストレス誘発性タンパク質です。MNDAは正常リンパ系細胞や慢性リンパ性白血病（CLL）患者から分離されたB細胞クローンにおいても発現しており、異常なアポトーシス制御を特徴とする疾患です。我々は、MNDA の発現レベルがヒト CLL サンプルの抗アポトーシスタンパク質 MCL-1 および BCL-2 の量と逆相関していることを発見しました。我々は、遺伝毒性ストレスを誘発する化学療法剤に反応して、MNDAが典型的な核小体局在を脱し、CLL細胞やリンパ系細胞の核小体に蓄積することを示した。そして、MNDAはMcl1、Bcl2遺伝子のクロマチンと結合し、RNAポリメラーゼIIの転写能力に影響を与えます。また、MNDAはMcl1およびBcl2（プレ）mRNAと特異的に結合し、遺伝毒性ストレスへの迅速な応答としてそれらの迅速なターンオーバーを促進することも明らかにした。我々は、Mcl1およびBcl2転写産物の不安定化をもたらすこのRNAレベルの迅速でダイナミックな調整が、CLL細胞におけるアポトーシス制御の転写後機構を表していることを示唆している。これらの結果は、これまでの臨床データを説明するものであり、CLLにおけるMNDAの発現レベルが高いほど臨床経過が良好であるという知見を裏付けるものである。

The Myeloid Nuclear Differentiation Antigen (MNDA) is a stress-induced protein that promotes degradation of the anti-apoptotic factor MCL-1 and apoptosis in myeloid cells. MNDA is also expressed in normal lymphoid cells and in B-cell clones isolated from individuals with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), a disease characterized by abnormal apoptosis control. We found that MNDA expression levels inversely correlate with the amount of the anti-apoptotic proteins MCL-1 and BCL-2 in human CLL samples. We demonstrate that in response to chemotherapeutic agents that induce genotoxic stress, MNDA exits its typical nucleolar localisation and accumulates in the nucleoplasm of CLL and lymphoid cells. Then, MNDA binds chromatin at Mcl1 and Bcl2 genes and affects the transcriptional competence of RNA Polymerase II. Our data also reveal that MNDA specifically associates with Mcl1 and Bcl2 (pre-) mRNAs and favours their rapid turnover as a prompt response to genotoxic stress. We propose that this rapid dynamic tuning of RNA levels, which leads to the destabilisation of Mcl1 and Bcl2 transcripts, represents a post-transcriptional mechanism of apoptosis control in CLL cells. These results provide an explanation to previous clinical data and corroborate the finding that higher MNDA expression levels in CLL associate with a better clinical course.