ミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素2の機能的に関連した動態におけるE487K誘発障害

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Biophys. J..2020 Jul;S0006-3495(20)30525-7. doi: 10.1016/j.bpj.2020.07.002.Epub 2020-07-10.

ミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素2の機能的に関連した動態におけるE487K誘発障害

E487K-Induced Disorder in Functionally Relevant Dynamics of Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase 2.

Shigeyuki Matsumoto
Mitsugu Araki
Yuta Isaka
Fumie Ono
Kenshiro Hirohashi
Shinya Ohashi
Manabu Muto
Yasushi Okuno

PMID: 32681823 DOI: 10.1016/j.bpj.2020.07.002.

抄録

ミトコンドリアアルデヒド脱水素酵素2（ALDH2）は、2つの等価な二量体が集まったホモ四量体であり、エタノール由来のアセトアルデヒドを補酵素依存的にアセテートに代謝する重要な酵素である。反応性の高いアセトアルデヒドは毒性を示すことから、アルデヒド関連疾患の対策にはALDH2の適切な機能が不可欠であることが示唆されている。ALDH2の触媒活性は、頻繁に観察されるE487Kという優性突然変異によって大きく損なわれることが知られています。しかし、その動的な挙動は複雑であるため、不活性化機構の分子基盤は不明でした。本研究では、補酵素と複合化したタンパク質のマイクロ秒単位の分子動力学シミュレーションを行った。その結果、E487K変異により、置換残基から比較的遠位に位置する二量体界面の構造不均一性が増大した。動的ネットワーク解析の結果、Glu487と二量体界面は動的に伝達されており、動的コミュニティは野生型のサブユニット全体に広がっていたが、E487K変異によりこのネットワークは完全に再編成されていた。このような動的特性の乱れは、グローバルな構造運動の変化と、触媒核親和性からプロトンを受け取るために必要な補酵素結合の不安定化をもたらした。本研究で得られたドミナントネガティブ変異体の動的挙動に関する知見は、その機能を回復させるための手がかりを提供するものである。

Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2), which is a homotetramer assembled by two equivalent dimers, is an important enzyme that metabolizes ethanol-derived acetaldehyde to acetate in a coenzyme-dependent manner. The highly reactive acetaldehyde exhibits a toxic effect, indicating that the proper functioning of ALDH2 is essential to counteract aldehyde-associated diseases. It is known that the catalytic activity of ALDH2 is drastically impaired by a frequently observed mutation, E487K, in a dominant fashion. However, the molecular basis of the inactivation mechanism is elusive because of the complex nature of the dynamic behavior. Here, we performed microsecond-timescale molecular dynamics simulations of the proteins complexed with coenzymes. The E487K mutation elevated the conformational heterogeneity of the dimer interfaces, which are relatively distal from the substituted residue. Dynamic network analyses showed that Glu487 and the dimer interface were dynamically communicated, and the dynamic community further spanned throughout all of the subunits in the wild-type; however, this network was completely rearranged by the E487K mutation. The perturbation of the dynamic properties led to alterations of the global conformational motions and destabilization of the coenzyme binding required for receiving a proton from the catalytic nucleophile. The insights into the dynamic behavior of the dominant negative mutant in this work will provide clues to restore its function.