NPY(Y1)R特異的イメージング剤開発のための適切なペプチド分子プラットフォームの同定

Identification of a suitable peptidic molecular platform for the development of NPY(Y1)R-specific imaging agents.

• Korbinian Krieger
• Björn Wängler
• Ralf Schirrmacher
• Carmen Wängler

抄録

NPY(Y 1 )R (ニューロペプチドY受容体サブタイプ1)は、特にヒト乳癌において非常に高い密度と発生率で過剰発現しているため、腫瘍特異的なイメージングと治療のための重要なターゲット構造である。しかし、内因性リガンドNPY（ニューロペプチドY）の放射性標識された切り捨てアナログを用いてこの受容体を標的とした場合、ポジトロン断層撮影法（PET）を用いても満足のいくイメージング結果は得られていませんでした。これは、これらのPETイメージング剤のタンパク質分解速度が速いため、安定性が限られていることに起因する可能性がある。これまでに有望なNPYアナログが開発されているが、その安定性についてはごく少数のケースでしか研究されていない。本研究では、過去数年間に開発されたNPYの最も有望な5種類の切り捨てアナログの安定性を比較検討した。これらのペプチドの安定性は、ヒト血清および肝ミクロソーム安定性アッセイで評価され、相補的な結果が得られたことから、従来の血清安定性アッセイのみではなく、両方のアッセイを行う必要性が示された。試験したペプチドのうち、[Lys(lauroyl) 27 ,Pro 30 ,Lys(DOTA) 31 ,Bip 32 ,Leu 34]NPY 27-36のみがペプチダーゼ分解に対して高い安定性を示したので、NPY(Y 1 )R特異的なイメージング剤の開発に最適な切り捨てNPYアナログを代表する。

The NPY(Y 1 )R (neuropeptide Y receptor subtype 1) is an important target structure for tumor-specific imaging and therapy as this receptor subtype is overexpressed in very high density and incidence especially in human breast cancer. Targeting this receptor using radiolabeled truncated analogs of the endogenous ligand NPY (neuropeptide Y) did however not result in satisfactory imaging results yet using positron emission tomography (PET). This can be attributed to the limited stability of these PET imaging agents caused by their fast proteolytic degradation. Although highly promising NPY analogs were developed, their stability has only been investigated in very few cases. In this systematical work, we comparatively determined the stability of the five most promising truncated analogs of NPY having been developed over the last years, showing the highest receptor affinities and subtype selectivities. The stability of the peptides was assessed in human serum as well as in a human liver microsomal stability assay, giving complementary results, demonstrating the necessity to perform both assays and not conventional serum stability assays alone. Of the tested peptides, only [Lys(lauroyl) 27 ,Pro 30 ,Lys(DOTA) 31 ,Bip 32 ,Leu 34 ]NPY 27-36 showed high stability against peptidase degradation, thus representing the best-suited truncated NPY analog for the development of NPY(Y 1 )R-specific imaging agents.

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