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eIF2α経路とそれに対応するキナーゼを介したアルツハイマー病の病態と有望な治療法
Pathogenesis and promising therapeutics of Alzheimer disease through eIF2α pathway and correspondent kinases.
PMID: 32681467 DOI: 10.1007/s11011-020-00600-8.
抄録
アルツハイマー病では真核生物の開始因子2（eIF2α）経路が過剰に活性化されており、シナプスや記憶障害に関与していると考えられています。EIF2αタンパク質は、真核細胞におけるタンパク質合成の調節を主に担当しています。EIF2αの血清51位でのリン酸化に関与する4つのキナーゼは、以下の通りです。一般制御非伸長性２キナーゼ（ＧＣＮ２）、二本鎖ＲＮＡ活性化プロテインキナーゼ（ＰＫＲ）、ＰＫＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）、ヘム制御インヒビターキナーゼ（ＨＲＩ）の４つのキナーゼである。これらのキナーゼは、一般的な翻訳のレベルを低下させ、B-セクレターゼ（BACE1）や転写調節因子活性化転写因子4（ATF4）を含むストレス応答性mRNAの発現を逆説的に増加させ、その結果、βアミロイド生成、タウリン酸化、プロアポトーシス経路誘導、オートファジー要素の形成を加速させ、ADの主要な病理学的特徴につながる。所見は、対応するキナーゼの遺伝的または薬理学的な阻害が記憶を回復し、神経変性を防ぐことができることを示唆している。このことは、対応するキナーゼを介したeIF2αリン酸化の阻害は、実際に臨床応用の可能性があることを示唆している。本レビューでは、eIF2α経路を標的とした最近の治療法について考察し、レスポンデントキナーゼの過剰活性化とADにおける神経変性との関連について概説する。
Eukaryotic initiation factor 2 (eIF2α) pathway is overactivated in Alzheimer disease and is probably associated with synaptic and memory deficiencies. EIF2α protein is principally in charge of the regulation of protein synthesis in eukaryotic cells. Four kinases responsible for eIF2α phosphorylation at ser-51 are: General control non-derepressible-2 kinase (GCN2), double-stranded RNA-activated protein kinase (PKR), PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK), and heme-regulated inhibitor kinase (HRI) are the four kinases. They lead to reduced levels of general translation and paradoxical increase of stress-responsive mRNAs expression including the B-secretase (BACE1) and the transcriptional modulator activating transcription factor 4 (ATF4), which in turn accelerates the beta-amyloidogenesis, tau phosphorylation, proapoptotic pathway induction and autophagy elements formation leading to the main pathological hallmarks of AD. Findings suggest that genetic or pharmacological inhibition of correspondent kinases can restore memory and prevent neurodegeneration. This implies that inhibition of eIF2α phosphorylation through respondent kinases is indeed a feasible prospect of clinical application. This review discusses recent therapeutic approaches targeting eIF2α pathway and provides an overview of the links between correspondent kinases overactivation with neurodegeneration in AD.