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ベルベリンはLKB1-AMPK-TORC2シグナル伝達経路を介してストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットの骨格筋および脂肪組織におけるグルコネオジェネシスを阻害する
Berberine Inhibits Gluconeogenesis in Skeletal Muscles and Adipose Tissues in Streptozotocin-induced Diabetic Rats via LKB1-AMPK-TORC2 Signaling Pathway.
PMID: 32681256 DOI: 10.1007/s11596-020-2210-4.
抄録
骨格筋と脂肪組織のグルコネクシスに対するベルベリンの効果と潜在的な分子機構を検討した。1週間の適応給餌後、8匹のラットを無作為に正常群として選び、標準食を与えた。残りの32匹のラットには高脂肪食を与え、ストレプトゾトシン（STZ）を2週間静脈内注射して糖尿病モデルを誘導した。糖尿病ラットモデルは、経口耐糖能試験（OGTT）で確認し、無作為に4群（n=8匹ずつ）に分け、いずれも高脂肪食を与えた。糖尿病ラットにベルベリン（3 g/kg/日）またはメトホルミン（183 mg/kg/日）を12週間胃内投与し、それぞれベルベリン群、メトホルミン群とした。5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド1-β-D-リボフラノシド［AICAR、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）アゴニスト、0.5mg/kg/日］を糖尿病ラットに皮下投与し、AICAR群とした。残りの8匹の糖尿病ラットをモデル群とし、0.5%カルボキシルメチルセルロース溶液を経口投与した。空腹時血清インスリン（FINS）、OGTT、脂質パラメータを市販のキットを用いて測定した。骨格筋および脂肪組織における肝キナーゼＢ１（ＬＫＢ１）、ＡＭＰＫ、リン酸化ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ｐ-ＡＭＰＫ）、調節されたＣＲＥＢ活性２のトランスデューサー（ＴＯＲＣ２）、リン酸化された調節されたＣＲＥＢ活性２のトランスデューサー（ｐ-ＴＯＲＣ２）、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）、およびグルコース-６-リン酸化酵素（Ｇ６Ｐａｓｅ）の蛋白質レベルをウエスタンブロット法で調べた。その結果、ベルベリンはモデル群と比較して、糖尿病ラットの体重、血漿グルコース、インスリン値、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）を有意に低下させ、糖尿病ラットの体重、血漿グルコース、インスリン値、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）を有意に低下させた。一方、ベルベリン投与後の血清総トリグリセリド（TG）、総コレステロール（TC）、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値は著しく低下し、高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）値は有意に上昇した。さらに、ベルベリンは骨格筋や脂肪組織のp-TORC2レベルを低下させながら、p-AMPKやLKB1の発現を有意に増加させることを明らかにした。さらに、PEPCKおよびG6Paseの発現は、ベルベリン投与後、モデル群と比較して有意に低下していました。以上のことから、ベルベリンが末梢組織のグルコース新生を抑制するメカニズムは、LKB1-AMPK-TORC2シグナル伝達経路の活性化に起因している可能性が示唆された。
The effect and potential molecular mechanisms of berberine on gluconeogenesis in skeletal muscles and adipose tissues were investigated. After adaptive feeding for one week, 8 rats were randomly selected as the normal group and fed on a standard diet. The remaining 32 rats were fed on a high-fat diet and given an intravenous injection of streptozotocin (STZ) for 2 weeks to induce the diabetic models. The diabetic rat models were confirmed by oral glucose tolerance test (OGTT) and randomly divided into 4 groups (n=8 each), which were all fed on a high-fat diet. Berberine (3 g/kg per day) or metformin (183 mg/kg per day) was intragastrically administered to the diabetic rats for 12 weeks, serving as berberine group and metformin group respectively. 5-aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside [AICAR, an agonist of AMP-activated protein kinase (AMPK), 0.5 mg/kg per day] was subcutaneously injected to the diabetic rats for 12 weeks, serving as AICAR group. The remaining 8 diabetic rats served as the model group, which was given a 0.5% carboxyl methylcellulose solution by oral gavage. Fasting serum insulin (FINS), OGTT as well as lipid parameters were tested by commercial kit. The protein levels of liver kinase B1 (LKB1), AMPK, phosphorylated AMP-activated protein kinase (p-AMPK), transducer of regulated CREB activity 2 (TORC2), phosphorylated transducer of regulated CREB activity 2 (p-TORC2), phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), and glucose-6-phosphatase (G6Pase) in skeletal muscles and adipose tissues were examined by Western blotting. The results showed that berberine significantly decreased the body weight, plasma glucose, insulin levels, and homeostatic model assessment for insulin resistance (HOMA-IR) of diabetic rats compared with those in the model group. Meanwhile, the serum total triglyceride (TG), total cholesterol (TC), and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels were markedly decreased and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) level was significantly increased after the treatment with berberine. In addition, we found that berberine significantly increased the expression of p-AMPK and LKB1, while decreasing the p-TORC2 levels in skeletal muscles and adipose tissues. Moreover, the expression of PEPCK and G6Pase was significantly down-regulated after the treatment with berberine compared to the model group. It was suggested that the mechanism by which berberine inhibited peripheral tissue gluconeogenesis may be attributed to the activation of the LKB1-AMPK-TORC2 signaling pathway.