発生初期のグローバルな翻訳は、必須の転写因子PRDM10に依存しています

Global translation during early development depends on the essential transcription factor PRDM10.

• Brenda Y Han
• Michelle K Y Seah
• Imogen R Brooks
• Delia H P Quek
• Dominic R Huxley
• Chuan-Sheng Foo
• Li Ting Lee
• Heike Wollmann
• Huili Guo
• Daniel M Messerschmidt
• Ernesto Guccione

抄録

ジンクフィンガー転写調節因子であるPR/SETドメイン含有（PRDM）ファミリーのメンバーは、発生時に多様な役割を果たしています。PRDM10は、まだよくわかっていないファミリーメンバーであり、その生体内での機能は不明である。本研究では、着床前胚や胚性幹細胞（mESC）においてPRDM10が必須であることを明らかにし、PRDM10を欠損すると細胞の成長が著しく阻害されることを明らかにした。ゲノム解析と生化学的解析により、PRDM10が配列特異的な転写因子として機能していることを明らかにした。我々は、真核生物の翻訳開始因子3（eIF3）複合体のコアコンポーネントをコードするEif3bを下流の主要な標的として同定し、PRDM10欠損mESCsにおける成長阻害が、EIF3b依存性のグローバル翻訳への影響を介して部分的に媒介されていることを実証した。本研究では、グローバル翻訳を維持するためのPRDM10の分子機能を明らかにし、初期胚発生とmESCのホメオスタシスにおけるPRDM10の本質的な役割を明らかにし、PRDMの機能レパートリーと翻訳を制御する転写機構についての洞察を提供します。

Members of the PR/SET domain-containing (PRDM) family of zinc finger transcriptional regulators play diverse developmental roles. PRDM10 is a yet uncharacterized family member, and its function in vivo is unknown. Here, we report an essential requirement for PRDM10 in pre-implantation embryos and embryonic stem cells (mESCs), where loss of PRDM10 results in severe cell growth inhibition. Detailed genomic and biochemical analyses reveal that PRDM10 functions as a sequence-specific transcription factor. We identify Eif3b, which encodes a core component of the eukaryotic translation initiation factor 3 (eIF3) complex, as a key downstream target, and demonstrate that growth inhibition in PRDM10-deficient mESCs is in part mediated through EIF3B-dependent effects on global translation. Our work elucidates the molecular function of PRDM10 in maintaining global translation, establishes its essential role in early embryonic development and mESC homeostasis, and offers insights into the functional repertoire of PRDMs as well as the transcriptional mechanisms regulating translation.