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微小血管バリア機能の維持には、CD31受容体誘導代謝リプログラミングが必要である
Preservation of microvascular barrier function requires CD31 receptor-induced metabolic reprogramming.
PMID: 32681081 DOI: 10.1038/s41467-020-17329-8.
抄録
内皮バリア（EB）の破断は炎症の間に頻繁に起こり、その後、微小血管の完全性が急速に回復する。EBの回復の分子機構はよくわかっていない。移動するT細胞によるMHC分子のトリガーは、内皮収縮と一過性の微小血管リークを誘発することができる最小のシグナルである。このモデルを用いて、EBの回復にはCD31受容体によって誘導された強固な解糖反応が必要であることを示した。この反応はメカニズム的には、Aktを介したFoxO1の核内排除とそれに伴うβ-カテニンの核内への転座につながるsrc-ホモロジーホスファターゼの活性化を伴い、cMycの転写を総称して誘導する。また、CD31シグナルはミトコンドリアの呼吸を維持するが、この経路は接合部のリモデリングには寄与しない。さらに、CD31 欠損マウスの病的な微小血管リークは、薬理学的な Akt または AMPK 活性化を介して解糖フラックスを高めることで改善されることを示し、EB 応答の治療的制御のための分子基盤を提供することを示した。
Endothelial barrier (EB) breaching is a frequent event during inflammation, and it is followed by the rapid recovery of microvascular integrity. The molecular mechanisms of EB recovery are poorly understood. Triggering of MHC molecules by migrating T-cells is a minimal signal capable of inducing endothelial contraction and transient microvascular leakage. Using this model, we show that EB recovery requires a CD31 receptor-induced, robust glycolytic response sustaining junction re-annealing. Mechanistically, this response involves src-homology phosphatase activation leading to Akt-mediated nuclear exclusion of FoxO1 and concomitant β-catenin translocation to the nucleus, collectively leading to cMyc transcription. CD31 signals also sustain mitochondrial respiration, however this pathway does not contribute to junction remodeling. We further show that pathologic microvascular leakage in CD31-deficient mice can be corrected by enhancing the glycolytic flux via pharmacological Akt or AMPK activation, thus providing a molecular platform for the therapeutic control of EB response.