CB1RとiNOSの同時阻害は、異なるメカニズムを介して肥満に関連した脂質異常症を緩和する

Simultaneous Inhibition of Peripheral CB1R and iNOS Mitigates Obesity-Related Dyslipidemia Through Distinct Mechanisms.

• Célia Roger
• Chloé Buch
• Tania Muller
• Julia Leemput
• Laurent Demizieux
• Patricia Passilly-Degrace
• Resat Cinar
• Malliga R Iyer
• George Kunos
• Bruno Vergès
• Pascal Degrace
• Tony Jourdan

抄録

糖尿病性脂質異常症（DD）は、血漿中トリグリセリド（TG）の増加と高密度リポ蛋白コレステロール（HDL）の減少を特徴とし、2型糖尿病における非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）と心血管リスクの主な要因となっています。カンナビノイド-1受容体（CB1R）と誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の両方の活性化は、NASHの進行と関連している。ここでは、肝CB1RとiNOSのデュアルターゲット阻害が食事誘発性肥満（DIO）マウスのDDを改善するかどうかを試験した。DIOマウスにCB1RとiNOSの末梢制限ハイブリッド阻害剤である-MRI-1867を14日間投与した。-iNOS阻害活性を保持するCB1R不活性立体異性体である-MRI-1867と，末梢制限型CB1RアンタゴニストであるJD-5037を用いて，-MRI-1867の効果に対する2つの標的の相対的な寄与を評価した．その結果，-MRI-1867は肝性ステアトーシス，肝性VLDL分泌量の減少，肝性LDLRの発現量の増加，プロ蛋白質変換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）の血中濃度の低下を示した．VLDL分泌の減少はCB1R阻害によるものであり、PCSK9レベルの減少とLDLRの増加はmTORC1依存性のメカニズムを介したiNOS阻害によるものであった。以上のことから、CB1RとiNOSの同時阻害は脂質異常症の治療法として有望な治療法であると考えられる。

Diabetic dyslipidemia (DD), characterized by increased plasma triglycerides (TGs) and decreased high-density lipoprotein cholesterol (HDL) levels, is a major factor contributing to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and cardiovascular risk in type-2 diabetes. Activation of both the cannabinoid-1 receptor (CB1R) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) are associated with NASH progression. Here, we tested whether dual-targeting inhibition of hepatic CB1R and iNOS improves DD in diet-induced obese (DIO) mice. DIO mice were treated for 14 days with -MRI-1867, a peripherally-restricted hybrid inhibitor of CB1R and iNOS. -MRI-1867, the CB1R-inactive stereoisomer which retains iNOS inhibitory activity and JD-5037, a peripherally-restricted CB1R antagonist were used to assess the relative contribution of the two targets to the effects of -MRI-1867. -MRI-1867 reduced hepatic steatosis, the rate of hepatic VLDL secretion, upregulated hepatic LDLR expression and reduced the circulating levels of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). The decrease in VLDL secretion could be attributed to CB1R blockade while the reduction of PCSK9 levels and the related increase in LDLR resulted from iNOS inhibition via a mTORC1-dependent mechanism. In conclusion, this approach based on the concomitant inhibition of CB1R and iNOS represents a promising therapeutic strategy for the treatment of dyslipidemia.

© 2020 by the American Diabetes Association.