IgA腎症、膜性腎症、ステロイド感受性ネフローゼ症候群におけるGWASに基づく発見

GWAS-Based Discoveries in IgA Nephropathy, Membranous Nephropathy, and Steroid Sensitive Nephrotic Syndrome.

• Elena Sanchez-Rodriguez
• Christopher T Southard
• Krzysztof Kiryluk

抄録

過去10年の間に、ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、ヒトにおける複雑な形質の遺伝的基盤を理解するための強力なツールとして浮上してきた。GWASのアプローチは、原発性糸球体障害への応用に成功し、IgA腎症、膜性腎症、ステロイド感受性ネフローゼ症候群の遺伝的構造に多くの新しい洞察を提供している。IgA腎症は非常に複雑な多遺伝子構造を持っているようであり、現在までに発見された小から中程度の影響を持つ約20のゲノムワイドの有意な遺伝子座がある。対照的に、膜性腎症およびステロイド感受性ネフローゼ症候群の遺伝的感受性は、少数の大影響遺伝子座によって駆動されているようである。6p21染色体上のMHC座は、すべての主要な免疫介在性糸球体症の遺伝的感受性と強く関連している。しかし、古典的なHLA対立遺伝子の異なるセットがそれぞれの疾患タイプと関連しており、これらの疾患のそれぞれの根底にある特異的な免疫機構が特定されている。非HLAリスク遺伝子座の発見から得られた新たな知見は、これらの疾患の病態における自然免疫と適応免疫の役割を強化し、糸球体疾患と他の自己免疫疾患や炎症性疾患との間に重要な感受性の重複があることを強調した。このような初期の成功にもかかわらず、個々の糸球体疾患のタイプごとに、より大規模なGWASやシーケンシング研究が必要とされている。対立遺伝子頻度の全範囲にわたる遺伝的影響を包括的に検証し、遺伝子と遺伝子環境の相互作用を検出し、多遺伝子リスク予測因子の性能を向上させるためには、パワーの向上が不可欠である。さらに、既存の研究はほとんどがヨーロッパ人と東アジア人に限定されており、遺伝的発見の取り組みを世界中のより多様な集団に拡大することが急務であることが強調されている。

Over the past decade, genome-wide association studies (GWAS) have emerged as a powerful tool to understand the genetic basis of complex traits in humans. The GWAS approach has been successfully applied to primary glomerular disorders, providing numerous novel insights into the genetic architecture of IgA nephropathy, membranous nephropathy, and steroid-sensitive nephrotic syndrome. IgA nephropathy appears to have a highly complex polygenic architecture, with nearly 20 genome-wide significant loci of small to moderate effects discovered to date. In contrast, the genetic susceptibility to membranous nephropathy and steroid-sensitive nephrotic syndrome appears to be driven by a small number of large-effect loci. The MHC locus on chromosome 6p21 is strongly associated with genetic susceptibility to all major types of immune-mediated glomerulopathies. However, a distinct set of classical HLA alleles is associated with each individual disease type, pinpointing to specific immune mechanisms underlying each of these conditions. Additional insights from the discovery of non-HLA risk loci reinforced the role of innate and adaptive immunity in the pathogenesis of these disorders, and highlighted important susceptibility overlaps between glomerular and other autoimmune and inflammatory conditions. Despite these initial successes, much larger GWAS and sequencing studies are still needed for each individual glomerular disease type. Increased power will be critical to comprehensively test for genetic effects across the full spectrum of allelic frequencies, to detect gene-gene and gene-environment interactions, and to potentially improve the performance of polygenic risk predictors. Moreover, the existing studies are limited mostly to Europeans and East Asians, stressing the urgency to expand genetic discovery efforts to more diverse populations worldwide.

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