血清タウタンパク質は、アルツハイマー病の進行を評価するための潜在的なバイオマーカーとして

Serum Tau Proteins as Potential Biomarkers for the Assessment of Alzheimer's Disease Progression.

• Eunjoo Nam
• Yeong-Bae Lee
• Cheil Moon
• Keun-A Chang

抄録

脳脊髄液（CFS）中の総タウ（t-tau）およびリン酸化タウ（p-tau）タンパク質の上昇は、アルツハイマー病（AD）の特徴として確立されているが、血清中のt-tauおよびp-tauレベルとADとの関連は、研究によって一貫性がない。よりアクセスしやすい非侵襲的なADバイオマーカーを同定するために、我々は、Mini-mental State Examination（MMSE）、Clinical Dementia Rating（CDR）、Global Deterioration Scale（GDS）スコアに基づいて、年齢をマッチさせた対照群（AMC、=26）、軽度認知障害群（MCI、=30）、軽度AD群（=20）の血清タウ蛋白質と認知機能との関連を測定した。血清t-tauは軽度AD群の方がAMC群よりも有意に高く（<0.05）、血清t-tauとMMSEおよびGDSスコアとの間には有意な相関が認められた。受信操作特性（ROC）分析では、軽度AD群とAMC群を中程度の感度と特異性で区別した（AUC = 0.675）。血清から分離された神経細胞由来エクソソーム（NEX）中のタウタンパク質は血液脳関門を通過するため、脳のタウレベルおよび疾患特性との関連性がより強くなると推測された。実際、ELISAおよびウエスタンブロット法により、NEXのt-tauおよびp-tau（S202）の両方が、軽度AD群でAMC群（<0.05）およびMCI群（<0.01）と比較して有意に高いことが示された。一方、血清アミロイドβ（Aβ）はMCI群に比べて軽度AD群で低かった（＜0.001）。4年間の追跡期間中、NEXのt-tauとp-tau(S202)レベルは、GDSとMMSEスコアの変化と相関していた。ヒトタウ変異を発現したJNPL3トランスジェニック（Tg）マウスでは、NEXのt-tauとp-tauの発現レベルは神経病理学的な進行とともに増加し、NEXのタウは脳組織エクソソーム（tEX）中のタウと相関しており、タウタンパク質はエクソソソームを介して循環に到達していることを示唆していた。以上のことから、血清タウタンパク質、特にNEXタウタンパク質は、ADの進行をモニターするのに有用なバイオマーカーであることが示唆された。

Total tau (t-tau) and phosphorylated tau (p-tau) protein elevations in cerebrospinal fluid (CFS) are well-established hallmarks of Alzheimer's disease (AD), while the associations of serum t-tau and p-tau levels with AD have been inconsistent across studies. To identify more accessible non-invasive AD biomarkers, we measured serum tau proteins and associations with cognitive function in age-matched controls (AMC, = 26), mild cognitive impairment group (MCI, = 30), and mild-AD group ( = 20) according to the Mini-mental State Examination (MMSE), Clinical Dementia Rating (CDR), and Global Deterioration Scale (GDS) scores. Serum t-tau, but not p-tau, was significantly higher in the mild-AD group than AMC subjects ( < 0.05), and there were significant correlations of serum t-tau with MMSE and GDS scores. Receiver operating characteristic (ROC) analysis distinguished mild-AD from AMC subjects with moderate sensitivity and specificity (AUC = 0.675). We speculated that tau proteins in neuronal cell-derived exosomes (NEX) isolated from serum would be more strongly associated with brain tau levels and disease characteristics, as these exosomes can penetrate the blood-brain barrier. Indeed, ELISA and Western blotting indicated that both NEX t-tau and p-tau (S202) were significantly higher in the mild-AD group compared to AMC ( < 0.05) and MCI groups ( < 0.01). In contrast, serum amyloid β (Aβ) was lower in the mild-AD group compared to MCI groups ( < 0.001). During the 4-year follow-up, NEX t-tau and p-tau (S202) levels were correlated with the changes in GDS and MMSE scores. In JNPL3 transgenic (Tg) mice expressing a human tau mutation, t-tau and p-tau expression levels in NEX increased with neuropathological progression, and NEX tau was correlated with tau in brain tissue exosomes (tEX), suggesting that tau proteins reach the circulation via exosomes. Taken together, our data suggest that serum tau proteins, especially NEX tau proteins, are useful biomarkers for monitoring AD progression.