小児におけるジェノタイプ-フェノタイプ相関。小児マルファンケアにおけるバリアントの影響

Genotype-Phenotype Correlation in Children: The Impact of Variants on Pediatric Marfan Care.

• Veronika C Stark
• Flemming Hensen
• Kerstin Kutsche
• Fanny Kortüm
• Jakob Olfe
• Peter Wiegand
• Yskert von Kodolitsch
• Rainer Kozlik-Feldmann
• Götz C Müller
• Thomas S Mir

抄録

現在のところ、日常臨床では小児のマルファン患者に対する信頼性の高い遺伝子型-フェノタイプ相関は得られていない。我々は，小児におけるマルファン症状の有病率および発症年齢とバリアントの相関を調査し，ミスセンス/インフレームバリアント，スプライスバリアント，ナンセンス/フレームシフトバリアントの 3 つのグループを区別した．さらに，システインを破壊または生成するミスセンス変異（cys-missense）と，システインに影響を与えない変異を区別した．105例の陽性小児患者を分類した。cys-missenseを有する患者は、他のミスセンス変異を有する患者に比べて、投薬を必要とする大動脈拡張（＝0.03）、三尖弁脱（＝0.03）、および近視の早期発症（＝0.02）をより頻繁に発症した。ミセンス・バリアントは、ナンセンス/フレームシフトよりもレンチス眼外視の有病率が高く（= 0.002）、肺動脈拡張（= 0.03）の早期発症と相関し、硬膜外視症は後者でより一般的であった（= 0.005）。掘出孔（= 0.007）は、ミスセンス/インフレーム変異体と比較してスプライスを持つ患者でより頻繁に出現し、ヘルニア（= 0.04）は後者の患者ではより早く出現した。マルファン感染児における遺伝子型とフェノタイプの相関に関する知見は、学際的治療を改善する可能性がある。cys-missense変異型の患者では、大動脈拡張の早期治療が妥当であり、早期の定期的な眼科的フォローアップが不可欠であると考えられる。ナンセンス/フレームシフトおよびスプライスバリアントを有する患者では、成長期の子供をサポートするために、早期に整形外科の専門家の関与が必要である。

Currently, no reliable genotype-phenotype correlation is available for pediatric Marfan patients in everyday clinical practice. We investigated correlations of variants with the prevalence and age of onset of Marfan manifestations in childhood and differentiated three groups: missense/in-frame, splice, and nonsense/frameshift variants. In addition, we differentiated missense variants destroying or generating a cysteine (cys-missense) and alterations not affecting cysteine. We categorized 105 -positive pediatric patients. Patients with cys-missense more frequently developed aortic dilatation ( = 0.03) requiring medication ( = 0.003), tricuspid valve prolapse ( = 0.03), and earlier onset of myopia ( = 0.02) than those with other missense variants. Missense variants correlated with a higher prevalence of ectopia lentis ( = 0.002) and earlier onset of pulmonary artery dilatation ( = 0.03) than nonsense/frameshift, and dural ectasia was more common in the latter ( = 0.005). Pectus excavatum ( = 0.007) appeared more often in patients with splice compared with missense/in-frame variants, while hernia ( = 0.04) appeared earlier in the latter. Findings on genotype-phenotype correlations in Marfan-affected children can improve interdisciplinary therapy. In patients with cys-missense variants, early medical treatment of aortic dilatation seems reasonable and early regular ophthalmologic follow-up essential. Patients with nonsense/frameshift and splice variants require early involvement of orthopedic specialists to support the growing child.