ビタミンDは炎症性細胞の膵臓癌誘発性アポトーシスシグナルを抑制する

Vitamin D Prevents Pancreatic Cancer-Induced Apoptosis Signaling of Inflammatory Cells.

• Stefania Moz
• Nicole Contran
• Monica Facco
• Valentina Trimarco
• Mario Plebani
• Daniela Basso

抄録

免疫療法と免疫エフェクター細胞の機能をサポートする薬剤を組み合わせたアプローチは、膵管腺癌（PDAC）の治療の選択肢を広げる可能性があり、ビタミンDは適切な薬剤候補である。本研究では、ビタミンDアナログであるカルシポトリオールを投与することで、PDAC誘発およびSMAD4関連の細胞内カルシウム[Ca]変化、サイトカイン放出、免疫エフェクター機能、末梢血単核球（PBMCs）の細胞内シグナル伝達を抑制できるかどうかを検討した。カルシポトリオールは、SMAD4を発現するPDAC細胞によって誘導されるPBMCsの[Ca]枯渇を抑制し、条件付けされた培地ではカルシウムフローの数が増加し、全体の[Ca]を減少させた。カルシポトリオールは、PBMCの自発的およびPDAC誘発性腫瘍壊死因子α（TNF-α）の放出を抑制し、細胞内トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）を減少させたが、PDAC条件のPBMCによる同種培養で誘導されるリンパ球の増殖を抑制することはできなかった。カルシポトリオールは主にPDACによるアポトーシスに拮抗し、PDACによるNF-κBシグナル伝達経路の阻害を部分的に回復させた。結論として、PDAC細胞によって誘導された免疫細胞の[Ca]の変化は、炎症を促進し、PBMCsのアポトーシスに拮抗するカルシポトリオール処理によって部分的に元に戻すことができます。これらの効果は、細胞内のTGF-βの減衰と相まって、全体的な抗腫瘍効果をもたらす可能性があり、PDAC患者におけるビタミンDの投与を支持するものである。

Combined approaches based on immunotherapy and drugs supporting immune effector cell function might increase treatment options for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), vitamin D being a suitable drug candidate. In this study, we evaluated whether treatment with the vitamin D analogue, calcipotriol, counterbalances PDAC induced and SMAD4-associated intracellular calcium [Ca] alterations, cytokines release, immune effector function, and the intracellular signaling of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Calcipotriol counteracted the [Ca] depletion of PBMCs induced by SMAD4-expressing PDAC cells, which conditioned media augmented the number of calcium flows while reducing whole [Ca]. While calcipotriol inhibited spontaneous and PDAC-induced tumor necrosis factor alpha (TNF-α) release by PBMC and reduced intracellular transforming growth factor beta (TGF-β), it did not counteract the lymphocytes proliferation induced in allogenic co-culture by PDAC-conditioned PBMCs. Calcipotriol mainly antagonized PDAC-induced apoptosis and partially restored PDAC-inhibited NF-κB signaling pathway. In conclusion, alterations induced by PDAC cells in the [Ca] of immune cells can be partially reverted by calcipotriol treatment, which promotes inflammation and antagonizes PBMCs apoptosis. These effects, together with the dampening of intracellular TGF-β, might result in an overall anti-tumor effect, thus supporting the administration of vitamin D in PDAC patients.