哺乳類アクアポリンクラス1～10のバイオマーカーおよび予後指標としてのシステマティックレビューとトランスクリプトーム解析の組み合わせ

Combined Systematic Review and Transcriptomic Analyses of Mammalian Aquaporin Classes 1 to 10 as Biomarkers and Prognostic Indicators in Diverse Cancers.

• Pak Hin Chow
• Joanne Bowen
• Andrea J Yool

抄録

アクアポリン（AQP）チャネルは、体液の恒常性維持に不可欠な水や溶質の輸送を制御しているが、抗がん剤治療のターゲットとして注目されている。AQP発現のパターンと患者の生存率をシステマティックレビュー（PubMedとEmbase）とRNAseqデータのトランスクリプトーム解析（Human Protein Atlasデータベース）により評価した。メタ解析の結果、AQPタンパク質およびRNAの発現レベルと患者の生存期間との間には、特に肺癌、乳癌、前立腺癌のAQP1、食道癌、肝臓癌、乳癌のAQP3、肝臓癌のAQP9のような負の関連が認められた。AQP発現のパターンは癌のグループごとにクラスター化され、死亡リスクと関連していた。ヒト癌生検におけるAQP1-10の定量的トランスクリプトーム解析では、同様にAQP1、3、5、9のトランスクリプトレベルの上昇が生存率の低下と最も頻繁に関連していることが示された。予期せぬことに、AQP7およびAQP8レベルの増加は、神経膠腫、卵巣癌および子宮内膜癌の生存期間の改善と関連し、AQP11の増加は大腸癌および乳癌の生存期間の改善と関連していた。アクアポリンの病理や保護における分子メカニズムはまだ完全には解明されていないが、ここでの結果は、選択されたクラスのAQPの過剰発現が癌の進行を異なる形で増大させるという仮説を支持するものである。体液の恒常性維持以外にも、がんにおけるAQPの潜在的な役割として、細胞の運動性、膜プロセスの拡張、シグナル分子の輸送、増殖とアポトーシスの制御、機械的コンプライアンスの増加、ガス交換などが挙げられる（正常組織におけるAQPの機能の評価の拡大から示唆されている）。また、AQPの発現は化学療法に対する感受性の違いにも関連しており、個別化治療のためのバイオマーカーとしての役割が示唆されています。AQPの薬理学的モジュレーターを開発し、癌に特異的な組み合わせで投与することで、悪性癌を制御するための新たな介入が可能になるかもしれません。

Aquaporin (AQP) channels enable regulated transport of water and solutes essential for fluid homeostasis, but they are gaining attention as targets for anticancer therapies. Patterns of AQP expression and survival rates for patients were evaluated by systematic review (PubMed and Embase) and transcriptomic analyses of RNAseq data (Human Protein Atlas database). Meta-analyses confirmed predominantly negative associations between AQP protein and RNA expression levels and patient survival times, most notably for AQP1 in lung, breast and prostate cancers; AQP3 in esophageal, liver and breast cancers; and AQP9 in liver cancer. Patterns of AQP expression were clustered for groups of cancers and associated with risk of death. A quantitative transcriptomic analysis of AQP1-10 in human cancer biopsies similarly showed that increased transcript levels of AQPs 1, 3, 5 and 9 were most frequently associated with poor survival. Unexpectedly, increased AQP7 and AQP8 levels were associated with better survival times in glioma, ovarian and endometrial cancers, and increased AQP11 with better survival in colorectal and breast cancers. Although molecular mechanisms of aquaporins in pathology or protection remain to be fully defined, results here support the hypothesis that overexpression of selected classes of AQPs differentially augments cancer progression. Beyond fluid homeostasis, potential roles for AQPs in cancers (suggested from an expanding appreciation of their functions in normal tissues) include cell motility, membrane process extension, transport of signaling molecules, control of proliferation and apoptosis, increased mechanical compliance, and gas exchange. AQP expression also has been linked to differences in sensitivity to chemotherapy treatments, suggesting possible roles as biomarkers for personalized treatments. Development of AQP pharmacological modulators, administered in cancer-specific combinations, might inspire new interventions for controlling malignant carcinomas.