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間葉系上皮性卵巣癌細胞におけるLY75の抑制は、同所性異種移植マウスモデルにおいて、腫瘍の発生、広がりおよび治療抵抗性の向上と関連した安定なハイブリッドEOC細胞表現型を生成する
LY75 Suppression in Mesenchymal Epithelial Ovarian Cancer Cells Generates a Stable Hybrid EOC Cellular Phenotype, Associated with Enhanced Tumor Initiation, Spreading and Resistance to Treatment in Orthotopic Xenograft Mouse Model.
PMID: 32679765 DOI: 10.3390/ijms21144992.
抄録
上皮性卵巣癌（EOC）の発症と進行における上皮-間葉転換（EMT）メカニズムの意味は、まだ十分に理解されていない。我々はこれまでに、抗原受容体 LY75 の抑制が間葉系の表現型を持つ EOC 細胞株において間葉-上皮転移（MET）を誘導し、Wnt/β-カテニンシグナル伝達活性の損失と関連していることを示してきた。本研究では、上皮型（E）、間葉型（M）、または上皮型と間葉型の混合型（E+M）の表現型を持つEOC細胞の特異的な役割を調べるために、LY75が介在するEOC細胞のEMTの調節をモデルとして使用した。重症複合免疫不全（SCID）マウスに、SKOV3-M（コントロール）、SKOV3-E（Ly75KD）、およびSKOV3-E+M細胞の混合集団を膀胱内（IB）注射した後、EOCの開始、播種、および治療反応の変化を調べた。その結果、SKOV3-E細胞は、SKOV3-M細胞と比較して、Ly75KDを介したハイブリッド表現型とステムネス特性を獲得していることから、転移能が著しく高く、治療抵抗性が高いことがわかった。また、LY75 枯渇が EOC 細胞の Wnt/β-カテニン経路を抑制することを確認し、EOC 病因における Wnt/β-カテニン経路の保護的役割を示唆した。さらに、好ましくない副作用が生じる可能性があるため、LY75を標的としたワクチンを樹状細胞EOC免疫療法に使用することには懸念がある。
The implications of the epithelial-mesenchymal transition (EMT) mechanisms in the initiation and progression of epithelial ovarian cancer (EOC) remain poorly understood. We have previously shown that suppression of the antigen receptor LY75 directs mesenchymal-epithelial transition (MET) in EOC cell lines with the mesenchymal phenotype, associated with the loss of Wnt/β-catenin signaling activity. In the present study, we used the LY75-mediated modulation of EMT in EOC cells as a model in order to investigate the specific role of EOC cells, with an epithelial (E), mesenchymal (M) or mixed epithelial plus mesenchymal (E+M) phenotype, in EOC initiation, dissemination and treatment response, following intra-bursal (IB) injections of SKOV3-M (control), SKOV3-E (Ly75KD) and a mixed population of SKOV3-E+M cells, into severe combined immunodeficiency (SCID) mice. We found that the IB-injected SKOV3-E cells displayed considerably higher metastatic potential and resistance to treatment as compared to the SKOV3-M cells, due to the acquisition of a Ly75KD-mediated hybrid phenotype and stemness characteristics. We also confirmed that the LY75 depletion directs suppression of the Wnt/β-catenin pathway in EOC cells, suggestive of a protective role of this pathway in EOC etiology. Moreover, our data raise concerns regarding the use of LY75-targeted vaccines for dendritic-cell EOC immunotherapy, due to the possible occurrence of undesirable side effects.