アスタキサンチンの-誘導胃癌細胞運動性抑制効果のトランスクリプトーム解析

Transcriptome Analysis of the Inhibitory Effect of Astaxanthin on -Induced Gastric Carcinoma Cell Motility.

• Suhn Hyung Kim
• Hyeyoung Kim

抄録

アスタキサンチン（ASTX）はキサントフィルカロテノイドの一種で、胃癌細胞の増殖、運動性、浸潤を制御するシグナル伝達経路を調節することで胃癌細胞の転移を促進する。キサントフィルカロテノイドの一種であるアスタキサンチン（ASTX）は、がん細胞の遊走や浸潤を抑制することが知られているが、感染した胃上皮細胞におけるASTXの作用機序はよくわかっていない。この過程を解明するために、ヒト胃癌AGS（胃腺癌）細胞を対象に、感染とASTX投与の機能として比較RNAシークエンス（RNA-Seq）解析を行った。その結果をもとに、感染とASTX投与に応答して発現が異なる遺伝子を同定した。遺伝子オントロジー（GO）解析により、細胞の細胞骨格リモデリング、運動性、および／または遊走に関連して異なる発現を示す遺伝子（DEG）が同定された。20の遺伝子のうち、c-MET、PI3KC2、PLCγ1、Cdc42、ROCK1をコードする遺伝子を選択し、リアルタイムPCR解析により検証した。検証した遺伝子をKEGGデータベースのシグナルネットワークを用いてマッピングし、ASTXが感染の影響を緩和するシグナル伝達経路を作成した。その結果、上流調節因子であるc-MET、そしてその下流標的であるCdc42とROCK1のアップレギュレーションがASTXによって抑制されることが示唆された。また、ASTXはPI3KやPLCγの活性化を抑制することが示唆された。以上のことから、ASTXはc-MET、EGFR、PI3KC2、PLCγ1、Cdc42、ROCK1のダウンレギュレーションを介して細胞骨格の再編成を抑制し、細胞運動性を低下させることで、胃癌の進行を抑制することが示唆された。

() infection promotes the metastasis of gastric carcinoma cells by modulating signal transduction pathways that regulate cell proliferation, motility, and invasion. Astaxanthin (ASTX), a xanthophyll carotenoid, is known to inhibit cancer cell migration and invasion, however the mechanism of action of ASTX in -infected gastric epithelial cells is not well understood. To gain insight into this process, we carried out a comparative RNA sequencing (RNA-Seq) analysis of human gastric cancer AGS (adenocarcinoma gastric) cells as a function of infection and ASTX administration. The results were used to identify genes that are differently expressed in response to and ASTX. Gene ontology (GO) analysis identified differentially expressed genes (DEGs) to be associated with cell cytoskeleton remodeling, motility, and/or migration. Among the 20 genes identified, those encoding c-MET, PI3KC2, PLCγ1, Cdc42, and ROCK1 were selected for verification by real-time PCR analysis. The verified genes were mapped, using signaling networks contained in the KEGG database, to create a signaling pathway through which ASTX might mitigate the effects of -infection. We propose that -induced upregulation of the upstream regulator c-MET, and hence, its downstream targets Cdc42 and ROCK1, is suppressed by ASTX. ASTX is also suggested to counteract -induced activation of PI3K and PLCγ. In conclusion, ASTX can suppress -induced gastric cancer progression by inhibiting cytoskeleton reorganization and reducing cell motility through downregulation of c-MET, EGFR, PI3KC2, PLCγ1, Cdc42, and ROCK1.