動物からヒトへの薬効データのトランスレーショナルギャップを埋める

Levelling the Translational Gap for Animal to Human Efficacy Data.

• Guilherme S Ferreira
• Désirée H Veening-Griffioen
• Wouter P C Boon
• Ellen H M Moors
• Peter J K van Meer

抄録

製薬業界における高い離職率と相まって、再現性の危機が報告されるようになったことで、過去 10 年間で動物研究はますます精査されるようになってきました。多くの研究者や一般の人々は、動物実験を実施することにまだ正当性があるのかどうかを疑問視している。前臨床研究における現在の手法に対する批判は確かに正当なものであるが、このような議論の根拠となっているデータはしばしば信頼性に欠けるものである。動物実験の内部妥当性と報告の質に対処するためのいくつかの取り組み（例：Animals in Research.Animals in Research: Reporting In Vivo Experiments（ARRIVE）およびPlanning Research and Experimental Procedures on Animals.Recommendations for Excellence (PREPARE)ガイドラインなど）が導入されているが、ほとんど実施されていない。外部妥当性に関しては、ほとんど進展が見られない。しかし、最適な疾患モデル動物を選択することで、信頼性の低い前臨床データに基づいた臨床試験を実施できなくなる可能性がある。ここでは、疾患モデル動物自体の予測価値の評価に取り組むために、3つの貢献について述べる。第一に、我々は、疾患モデルの評価、検証、比較を標準化するための最初のステップであるFramework to Identify Models of Disease (FIMD)を開発した。FIMDにより、ヒトの疾患のどの側面が動物に複製されているかを特定することができ、ヒトの反応を予測する可能性が高い疾患モデルの選択を容易にすることができます。第二に、システマティックレビューとメタアナリシスが、疾患モデルを定量的に識別するための別の戦略をどのように提供できるかの例を示す。第三に、Investigator's Brochure (IB)において、外部妥当性が動物モデル選択の要因となるかどうかを探り、IB-deriskツールを用いて初期臨床開発における前臨床薬物動態データと薬力学データを統合している。これらの貢献を通じて、我々は、医薬品開発における動物モデルの翻訳性と科学的価値を評価するために、外部妥当性に対処する方法を示している。しかし、これらの方法は潜在的な可能性を秘めているが、そのインパクトを決定づけるのは、その方法が科学界にどの程度採用されるかである。質の高い試験デザインと報告書の作成を促進し、採用し、疾患の動物モデルの薬効の翻訳性を徹底的に評価することで、現在の動物研究のパラダイムに挑戦し、改善するための強固なデータを得ることができるでしょう。

Reports of a reproducibility crisis combined with a high attrition rate in the pharmaceutical industry have put animal research increasingly under scrutiny in the past decade. Many researchers and the general public now question whether there is still a justification for conducting animal studies. While criticism of the current modus operandi in preclinical research is certainly warranted, the data on which these discussions are based are often unreliable. Several initiatives to address the internal validity and reporting quality of animal studies (e.g., Animals in Research: Reporting In Vivo Experiments (ARRIVE) and Planning Research and Experimental Procedures on Animals: Recommendations for Excellence (PREPARE) guidelines) have been introduced but seldom implemented. As for external validity, progress has been virtually absent. Nonetheless, the selection of optimal animal models of disease may prevent the conducting of clinical trials, based on unreliable preclinical data. Here, we discuss three contributions to tackle the evaluation of the predictive value of animal models of disease themselves. First, we developed the Framework to Identify Models of Disease (FIMD), the first step to standardise the assessment, validation and comparison of disease models. FIMD allows the identification of which aspects of the human disease are replicated in the animals, facilitating the selection of disease models more likely to predict human response. Second, we show an example of how systematic reviews and meta-analyses can provide another strategy to discriminate between disease models quantitatively. Third, we explore whether external validity is a factor in animal model selection in the Investigator's Brochure (IB), and we use the IB-derisk tool to integrate preclinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data in early clinical development. Through these contributions, we show how we can address external validity to evaluate the translatability and scientific value of animal models in drug development. However, while these methods have potential, it is the extent of their adoption by the scientific community that will define their impact. By promoting and adopting high quality study design and reporting, as well as a thorough assessment of the translatability of drug efficacy of animal models of disease, we will have robust data to challenge and improve the current animal research paradigm.