デクスメデトミジンはラットの心筋虚血再灌流障害においてmiR-29bをダウンレギュレーションすることでパイロプトーシスを抑制した

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Int. Immunopharmacol..2020 Jul;86:106768. S1567-5769(20)30754-2. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106768.Epub 2020-07-14.

デクスメデトミジンはラットの心筋虚血再灌流障害においてmiR-29bをダウンレギュレーションすることでパイロプトーシスを抑制した

Dexmedetomidine inhibits pyroptosis by down-regulating miR-29b in myocardial ischemia reperfusion injury in rats.

Yi Zhong
Yi-Ping Li
Yong-Qiang Yin
Bai-Long Hu
Hong Gao

PMID: 32679539 DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106768.

抄録

目的:

デクスメデトミジン(DEX)は心筋虚血再灌流(IR)から心臓を保護することが報告されているが、そのメカニズムは未だ解明されていない。本研究では、心筋虚血性再灌流（MIR）により誘発される膿栓症に対するDEXの作用機序を明らかにすることを目的とした。

OBJECTIVE: Dexmedetomidine (DEX) was reported to protect heart against ischemic-reperfusion (IR) but the mechanism herein remains elusive. This study aims to explore the mechanism of DEX on pyroptosis induced by myocardial ischemic reperfusion (MIR).

方法:

MIRラットモデルを樹立し、DEXまたはmiR-29bアゴミール/アンタゴミールを別々に注射した。心筋細胞に対するDEXまたはmiR-29bの影響の可能性は、クレアチンキナーゼ-MB（CK-MB）、心筋トロポニンI（cTnI）、インターロイキン-1β（IL-1β）およびインターロイキン-18（IL-18）、心筋梗塞サイズ、心筋損傷およびアポトーシスの測定に従って評価した。ウェスタンブロットにより、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体タンパク質3(NLRP3)、アポトーシス関連CARD(ASC)およびcleaved-caspase-1の発現量を測定した。低酸素/再酸素化(H/R)細胞モデルを確立した。心筋細胞から放出される乳酸脱水素酵素（LDH）量を調べた。miR-29bとFoxO3aの関係をデュアルルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイで確認した。H/R心筋細胞でFoxO3aまたはARCレベルを上昇させることで、FoxO3aのパイロプトーシスへの影響を検出した。

METHODS: MIR rat models were established and injected DEX or miR-29b agomir/antagomir separately. The possible effect of DEX or miR-29b on myocardial cells was assessed according to measurement on creatine kinase-MB (CK-MB), cardiac troponin I (cTnI), interleukin-1β (IL-1β) and interleukin-18 (IL-18), myocardial infarction size, myocardial injury and apoptosis. Western blot determined the expression levels of nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3), apoptosis-associated speck-like protein containing CARD (ASC) and cleaved-caspase-1. Hypoxia/reoxygenation (H/R) cell model was established. The lactate dehydrogenase (LDH) content released by myocardial cells was examined. The relation between miR-29b and FoxO3a was confirmed by dual luciferase reporter gene assay. FoxO3a or ARC level was elevated in H/R myocardial cells to detect its effect on pyroptosis.

結果:

ラットでは、NLRP3, ASC, cleaved-caspase-1 の発現量が増加していることから証明されるように、細胞の発火が誘発されていた。また、DEXを投与したラットでは、細胞の発火が抑制され、炎症反応が改善された。FoxO3aはmiR-29bの標的であった。miR-29bアゴミールまたはmiR-29bアンタゴミールは、MIRに対するDEXの保護効果を阻害または促進することができた。また、FoxO3a/ARC軸の過剰発現は、H/Rにより誘発される心筋膿栓症を抑制することができた。

RESULTS: MIR rat models were successfully established, in which cell pyroptosis was triggered as evidenced by increased expression levels of NLRP3, ASC and cleaved-caspase-1. Rats with DEX precondition had attenuated cell pyroptosis and ameliorated inflammatory response. FoxO3a was a target of miR-29b. MiR-29b agomir or miR-29b antagomir could inhibit or promote the protective effect of DEX on MIR. Overexpression of FoxO3a/ARC axis could suppress myocardial pyroptosis induced by H/R.

結論:

DEXはラットのMIR傷害（MIRI）やH/R傷害を改善し、miR-29bをダウンレギュレーションしてFoxO3a/ARC軸を活性化することで心筋細胞のH/R誘発性膿栓症を抑制することができました。

CONCLUSION: DEX could ameliorate MIR injury (MIRI) and H/R injury in rats and inhibit H/R induced pyroptosis in myocardial cells via down-regulating miR-29b to activate FoxO3a/ARC axis.