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両親媒性アミノグリコシドは、コンネキシン43（Cx43）ヘミチャネルを阻害するための選択性が高くなっています
Amphiphilic aminoglycosides with increased selectivity for inhibition of connexin 43 (Cx43) hemichannels.
PMID: 32679454 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112602.
抄録
コンネキシンヘミチャネルの結合によって形成されるギャップジャンクションチャネルは、細胞間のコミュニケーションにおいて重要な役割を果たしています。コネキシン43（Cx43）は、心臓や脳を含む様々な組織や器官で発現しており、アンロックされていない「遊離」ヘミチャネルの異常な持続的な開通は、心筋梗塞や脳卒中における細胞損傷に寄与しています。そこで、臨床応用のためのCx43ヘミチャネルの選択的阻害剤が望まれている。ここでは、Cx26およびCx43ヘミチャネルに対するコネクシン阻害活性について、新規アミノグリコシドを合成し、試験を行った。これらのリード化合物は、親のカナマイシンAや他の市販のアミノグリコシドと比較して、ヘミチャネル阻害に対するCx43/Cx26の選択性が向上した。これらのリード化合物は哺乳類細胞に対する細胞毒性はなく、心臓、脳、腎臓の虚血性障害の治療に有望であることが示された。我々は、Cx43ヘミチャネル阻害に対する優れた選択性、およびその製造の簡便性と手頃な価格に基づいて、新規化合物を有望なリード化合物として同定した。
Gap junction channels formed by the association of connexin hemichannels play a crucial role in intercellular communication. Connexin 43 (Cx43) is expressed in a variety of tissues and organs, including heart and brain, and abnormal sustained opening of undocked "free" hemichannels contributes to the cell damage in cardiac infarcts and stroke. Selective inhibitors of Cx43 hemichannels for clinical use are then desirable. Here, we synthesized and tested new aminoglycosides for their connexin inhibitory activity towards Cx26 and Cx43 hemichannels. The lead compounds displayed enhanced Cx43/Cx26 selectivity for hemichannel inhibition when compared to the parent kanamycin A and other commercially available aminoglycosides. These lead compounds are not cytotoxic to mammalian cells and show promise for the treatment of ischemic damage of the heart, brain, and kidneys. We identified a new compound as a promising lead based on its good selectivity for Cx43 hemichannels inhibition and the simplicity and affordability of its production.
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