ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤ベースのプロドラッグ

Histone deacetylase inhibitor based prodrugs.

• Wenli Fan
• Lihui Zhang
• Qixao Jiang
• Weiguo Song
• Fang Yan
• Lei Zhang

抄録

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、がんの発生と進行に重要な役割を果たす酵素の一族です。HDACsの阻害は、抗がん剤の発見における治療戦略として広く研究されています。HDAC阻害剤（HDACI）は、様々な種類の癌に対して効力を示しており、そのうちの4種類は癌治療薬として米国FDAによって承認されています。しかし、現在のHDACIの臨床的有用性は、物理化学的特性、選択性、力価が不十分であるために制限されています。HDACIの臨床的有用性を向上させるために、プロドラッグ戦略を用いてHDACIのインビボ薬物動態や薬力学的性能を改善してきました。その結果、安定性、水溶性、親油性、経口バイオアベイラビリティー、腫瘍細胞選択性が向上したことが報告されています。ここでは、医薬品候補となる可能性の高いHDACIのさらなる構造改変を目指して、様々なHDACIをベースとしたプロドラッグの開発をまとめた。

Histone deacetylases (HDACs) are a family of enzymes which play important roles in the development and progression of cancers. Inhibition of HDACs has been widely studied as a therapeutic strategy in the discovery of anticancer drugs. HDAC inhibitors (HDACIs) have exhibited potency against a variety of cancer types, and four of them have been approved by the US FDA for cancer treatment. However, the clinical benefits of current HDACIs is limited by the insufficient physicochemical property, selectivity and potency. To improve the clinical potential of HDACIs, the prodrug strategy had been utilized to improve the in vivo pharmacokinetic and pharmacodynamic performances of HDACIs. Enhancements in the stability, water solubility, lipophilicity, oral bioavailability and tumor cell selectivity were reported by various studies. Herein, the development of different kinds of HDACI-based prodrug is summarized for the further structural modification of HDACIs with high potential to be drug candidates.

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