非晶質エンザルタミドの再結晶に及ぼす粒子径と製造条件の影響

Influence of particle size and manufacturing conditions on the recrystallization of amorphous Enzalutamide.

• Roman Svoboda
• Jana Romanová
• Stanislav Šlang
• Iva Obadalová
• Alena Komersová

抄録

非晶質エンザルツァルタミドの再結晶速度に及ぼす粒子径と機械的欠陥の影響を調べるために、非等温差動走査熱量測定法を用いた。モデル材料として、ホットメルト押出法と噴霧乾燥法により調製したエンザルツアルタミドを用いた。その結果、再結晶速度は粉末粒子の表面に加工損傷を受けた欠陥が存在することで促進されることがわかった。粒子径の減少に伴う実際の表面積/体積比は二次的な役割を果たしているに過ぎない。興味深いことに、押出し中のクエンチ率を高くすると、熱的に安定性の低い材料の形成につながった（安定性の悪化は、アモルファスマトリックス中の結晶成長の活性化エネルギーの低下によって明らかになった）。これは、再配列を起こしやすいゆるい構造の形成の結果である可能性がある。準備されたエンザルツァルタミド非晶質材料の再結晶速度論は、2つのパラメータの自己触媒速度論モデルによって記述された。修正された単一曲線多変量動態解析（加熱速度0.5℃-分で得られたデータに対して最適化された）は、長期等温結晶成長の外挿された動態予測を計算するために使用されました。予測は、各粒径画分ごとに、薬剤の保存期間と処理温度の範囲から行った。個々の粉体分画の質量加重予測値を組み合わせることで、非晶質エンザルツァルタミドの非晶質粉末の結晶化率を非常に合理的な温度外挿予測値を得ることができた。

Non-isothermal differential scanning calorimetry was used to study the influences of particle size and mechanically induced defects on the recrystallization kinetics of amorphous Enzalutamide. Enzalutamide prepared by hot melt extrusion and spray-drying was used as a model material. The recrystallization rate was primarily accelerated by the presence of the processing-damaged surface of the powder particles. The actual surface/volume ratio associated with decreasing particle size fulfilled only a secondary role. Interestingly, higher quench rate during the extrusion led to a formation of thermally less stable material (with the worse stability being manifested via lower activation energy of crystal growth in the amorphous matrix). This can be the consequence of the formation of looser structure more prone to rearrangements. The recrystallization kinetics of the prepared Enzalutamide amorphous materials was described by the two-parameter autocatalytic kinetic model. The modified single-curve multivariate kinetic analysis (optimized for the data obtained at heating rate 0.5°C•min) was used to calculate the extrapolated kinetic predictions of long-term isothermal crystal growth. The predictions were made for the temperatures from the range of drug shelf-life and processing for each particle size fraction. By the combination of the mass-weighted predictions for the individual powder fractions it was possible to obtain a very reasonable (temperature-extrapolated) prediction of the crystallization rate for the as-prepared unsieved powdered amorphous Enzalutamide.

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