TRIM9 の過剰発現は子宮筋腫細胞の増殖を促進し、NF-κB シグナル伝達経路を介して細胞のアポトーシスを抑制する

TRIM9 overexpression promotes uterine leiomyoma cell proliferation and inhibits cell apoptosis via NF-κB signaling pathway.

• Fang Yang
• Hong Liu
• Yonghui Yu
• Lin Xu

抄録

研究テーマ:

子宮筋腫（UM）は最も一般的な良性婦人科腫瘍であり、子宮摘出術の主要な適応である。本研究では、子宮筋腫形成におけるTRIM9の役割を探り、その基礎となる分子機構を明らかにした。

AIMS: Uterine leiomyoma (UM) is the most common benign gynecological tumor and the leading indication for hysterectomy. Our study explored the roles of TRIM9 in leiomyoma formation and investigated the underlying molecular mechanisms.

材料と方法:

TRIM9 発現と子宮筋腫形成との関係は、バイオインフォマティクス解析の結果、GEO データベースから解読され、ヒトの子宮筋腫組織において qPCR により同定された。さらに、初代培養子宮筋腫細胞（UMC）においてTRIM9のmRNAとタンパク質の発現が検出された。TRIM9 を過剰発現させた初代 UMC（UMC-oeTRIM9）および TRIM9 をノックダウンした子宮平滑筋細胞（SMC-siTRIM9）における細胞増殖、細胞周期、細胞アポトーシス、サイクリン D1、サバイビン、および切断されたカスパーゼ 3 タンパク質の発現について、TRIM9 の腫瘍形成能を in vitro で評価した。NF-κB p65 とそのリン酸化をウエスタンブロット法で調べ、細胞増殖、細胞周期、細胞アポトーシスのレスキュー実験を行った。

MATERIAL AND METHODS: The relationship between TRIM9 expression and fibroids formation was deciphered from the GEO database after bioinformatics analysis and identified by qPCR in human leiomyoma tissues. Both TRIM9 mRNA and protein expression were further detected in primary cultured uterine leiomyoma cells (UMC). The tumorigenesis potentials of TRIM9 in cell proliferation, cell cycle, cell apoptosis; cyclin D1, survivin and cleaved-caspase 3 protein expressions in primary UMC with TRIM9 overexpression (UMC-oeTRIM9); and uterine smooth muscle cells (SMC) with TRIM9 knockdown (SMC-siTRIM9) were evaluated in vitro. NF-kB p65 and its phosphorylation were further examined by western blotting, and rescue experiments on cell proliferation, cell cycle and cell apoptosis were conducted.

重要な結果:

TRIM9はUM組織およびUMCで正常子宮筋膜に比べて高い発現を示した。その結果、UMC における TRIM9 の過剰発現は、細胞増殖の促進、細胞アポトーシスの減少、サイクリン D1、サバイビン、 cleaved-caspase 3、核内 NF-κB 発現の調節を介して UM の増殖を顕著に促進したが、UMC-oeTRIM9 では SMC-siTRIM9 と PDTC（NF-κB 阻害剤）の介入でその効果が逆転した。

KEY FINDINGS: TRIM9 showed higher expression in UM tissue and UMC compared with normal myometrium. The overexpression of TRIM9 in UMC notably promoted UM growth via enhancement of cell proliferation, reduction of cell apoptosis, and regulation of cyclin D1, survivin, cleaved-caspase 3, and nuclear NF-κB expression, which were reversed in SMC-siTRIM9 and PDTC (an NF-κB inhibitor) intervention in UMC-oeTRIM9.

意義:

本研究は、TRIM9 が UM 発達の細胞増殖促進にどのような役割を果たしているかを明らかにした初めての研究でした。TRIM9 は、NF-κB 経路の活性化を介して、平滑筋腫細胞の増殖を促進し、細胞のアポトーシスを減少させることで、 UM の治療標的となる可能性があります。

SIGNIFICANCE: To our knowledge, this was the first study demonstrating the roles of TRIM9 in cell growth progression of UM development. TRIM9 may be a potential therapeutic target for UM, by promoting leiomyoma cell proliferation and reducing cell apoptosis via activation of the NF-κB pathway.

Copyright © 2018. Published by Elsevier Inc.