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大メコン亜地域における抗マラリア薬耐性の分子疫学：観察研究
Molecular epidemiology of resistance to antimalarial drugs in the Greater Mekong subregion: an observational study.
PMID: 32679084 DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30228-0.
抄録
背景:
大メコン亜地域は、マラリア原虫の抗マラリア薬耐性の再発の原因となっている。本研究は、2007年から2018年の間に、この地域全体における耐性の範囲と広がりを特徴づけることを目的とした。
BACKGROUND: The Greater Mekong subregion is a recurrent source of antimalarial drug resistance in Plasmodium falciparum malaria. This study aimed to characterise the extent and spread of resistance across this entire region between 2007 and 2018.
方法:
2007年1月1日から2018年12月31日までの間に行われた臨床試験および疫学調査からミャンマー、タイ、ラオス、カンボジアから分離されたP falciparum株を入手し、抗マラリア薬耐性の分子マーカー（pfkelch、pfcrt、pfplasmepsin2、およびpfmdr1）について遺伝子型解析を行った。遺伝的関連性は、マイクロサテライトと標的遺伝子周辺のフランキング配列の一塩基多型タイピングを用いて評価した。
METHODS: P falciparum isolates from Myanmar, Thailand, Laos, and Cambodia were obtained from clinical trials and epidemiological studies done between Jan 1, 2007, and Dec 31, 2018, and were genotyped for molecular markers (pfkelch, pfcrt, pfplasmepsin2, and pfmdr1) of antimalarial drug resistance. Genetic relatedness was assessed using microsatellite and single nucleotide polymorphism typing of flanking sequences around target genes.
発見事項:
10632株がジェノタイピングされた。アルテミシニン耐性（PfPailin）を示す単一の長いpfkelch Cys580Tyrハプロタイプ（-50kbから+31-5kb）が大メコン亜地域東部で優占していることがわかった。また、Pfplasmepsin2遺伝子の増幅とLys76Thrクロロキン抵抗性遺伝子座の下流にあるpfcrtの変異に関連したピペラキン抵抗性も発生しています。タイとミャンマーの国境では、別のpfkelch Cys580Tyr系統が淘汰される前に高い頻度で発生した。ミャンマーの他の地域では、Cys580Tyr対立遺伝子は依然として低い対立遺伝子頻度で蔓延しています。一方、単一のアルテミシニン耐性pfkelch Phe446Ileハプロタイプがミャンマー全土に広がっている。ミャンマー東部のカイン州ではジヒドロアルテミシニン-ピペラキンが治療と大量投与の両方で猛烈に使用されているにもかかわらず、ピペラキン耐性マーカーの選択は観察されなかった。
FINDINGS: 10 632 isolates were genotyped. A single long pfkelch Cys580Tyr haplotype (from -50 kb to +31·5 kb) conferring artemisinin resistance (PfPailin) now dominates across the eastern Greater Mekong subregion. Piperaquine resistance associated with pfplasmepsin2 gene amplification and mutations in pfcrt downstream of the Lys76Thr chloroquine resistance locus has also developed. On the Thailand-Myanmar border a different pfkelch Cys580Tyr lineage rose to high frequencies before it was eliminated. Elsewhere in Myanmar the Cys580Tyr allele remains widespread at low allele frequencies. Meanwhile a single artemisinin-resistant pfkelch Phe446Ile haplotype has spread across Myanmar. Despite intense use of dihydroartemisinin-piperaquine in Kayin state, eastern Myanmar, both in treatment and mass drug administrations, no selection of piperaquine resistance markers was observed. pfmdr1 amplification, a marker of resistance to mefloquine, remains at low prevalence across the entire region.
インタープリテーション:
P falciparumのアルテミシニン耐性は現在、大メコン亜地域全体で蔓延しています。東部の大メコン亜地域では、多剤耐性P falciparumの系統（PfPailin）が支配しています。ミャンマーでは、長いpfkelch Phe446Ileハプロタイプが広範囲に広がっているが、大メコン亜地域東部とは対照的に、既知のマーカーのジェノタイピングからアルテミシニン併用療法（ACT）パートナー薬剤耐性の兆候はなく、ACT耐性P falciparumが東部から西部に広がっているという証拠はない。ACT耐性の世界的な広がりを防ぐためには、まだチャンスの窓がある。
INTERPRETATION: Artemisinin resistance in P falciparum is now prevalent across the Greater Mekong subregion. In the eastern Greater Mekong subregion a multidrug resistant P falciparum lineage (PfPailin) dominates. In Myanmar a long pfkelch Phe446Ile haplotype has spread widely but, by contrast with the eastern Greater Mekong subregion, there is no indication of artemisinin combination therapy (ACT) partner drug resistance from genotyping known markers, and no evidence of spread of ACT resistant P falciparum from the east to the west. There is still a window of opportunity to prevent global spread of ACT resistance.
資金調達:
タイ科学研究イノベーション、イニシアチブ5％、エキスパートフランス、ウェルカムトラスト。
FUNDING: Thailand Science Research and Innovation, Initiative 5%, Expertise France, Wellcome Trust.
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