遺伝性疾患におけるリガンドゲート型イオンチャネルとその有効性の問題

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Int. J. Biochem. Cell Biol..2020 Jul;:105806. S1357-2725(20)30123-0. doi: 10.1016/j.biocel.2020.105806.Epub 2020-07-14.

遺伝性疾患におけるリガンドゲート型イオンチャネルとその有効性の問題

Ligand-gated ion channels in genetic disorders and the question of efficacy.

Nathan L Absalom
Vivian W Liao
Mary Chebib

PMID: 32679079 DOI: 10.1016/j.biocel.2020.105806.

抄録

全ゲノムシークエンシングにより、遺伝性疾患に関連するイオンチャネルのかなりの数の個々のバリアントが発見された。グリシン、γ-アミノ酪酸A型、ニコチン性アセチルコリン受容体などのリガンドチャネルは、多錐体症やさまざまな形態のてんかんに関連した遺伝的変異を持つことが知られている。これらのケースのいくつかでは、ミスセンスバリアントは、リガンド結合をチャネル開通に変換する受容体の本質的な能力、または受容体の活性化の有効性を高めるか、または損なう。我々は、リガンドゲートイオンチャネルがどのように活性化されるのか、そしてアゴニストの有効性を定義する特性についての現在の理解をレビューし、これらの特性が疾患の原因となる変異体によってどのように変化するのかを検討する。さらに、受容体の薬物調節を定義するメカニズムを検討し、これが遺伝的変異体によってどのように異なるかを検討する。このような基礎的な知識は、リガンドゲートイオンチャネルの遺伝的変異を持つ患者に対してどのように効果的な治療が行われるかを理解する上で不可欠であると考えられる。

Whole-genome sequencing has unearthed a substantial number of individual variants in ion channels associated with genetic disorders. Ligand-gated ion channels, including glycine, γ-aminobutyric acid type A and nicotinic acetylcholine receptors, have long been known to harbour genetic variants associated with hyperekplexia and different forms of epilepsy. In some of these cases, missense variants enhance or impair the intrinsic ability of the receptor to convert ligand binding to channel opening, or the efficacy of receptor activation. We review the current understanding of how ligand-gated ion channels are activated and the properties that define the efficacy of an agonist, and how these properties can be altered by disease-causing variants. Additionally, we consider the mechanisms defining drug modulation of receptors and consider how this may differ in genetic variants. This fundamental knowledge is likely to be essential in understanding how effective treatments will be for patients with genetic variants in ligand-gated ion channels.