Mthfd2はミトコンドリア機能とDNA修復を調節し、マウス幹細胞の多能性を維持する

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Stem Cell Reports.2020 Jul;S2213-6711(20)30239-3. doi: 10.1016/j.stemcr.2020.06.018.Epub 2020-07-02.

Mthfd2はミトコンドリア機能とDNA修復を調節し、マウス幹細胞の多能性を維持する

Mthfd2 Modulates Mitochondrial Function and DNA Repair to Maintain the Pluripotency of Mouse Stem Cells.

Liang Yue
Yangli Pei
Liang Zhong
Henry Yang
Yanliang Wang
Wei Zhang
Naixin Chen
Qianqian Zhu
Jie Gao
Minglei Zhi
Bingqiang Wen
Shaopeng Zhang
Jinzhu Xiang
Qingqing Wei
Hui Liang
Suying Cao
Huiqiang Lou
Zhongzhou Chen
Jianyong Han

PMID: 32679066 DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.06.018.

抄録

幹細胞の多能性は、その発生の可能性を決定する。多能性幹細胞の多能性の状態は可変的であり、相互に交換可能であるが、多能性の獲得と維持のメカニズムはほとんど解明されていない。ここでは、メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（NAD依存性）であるメテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ（Mthfd2）が、胚性幹細胞の多能性を維持し、誘導された多能性幹細胞の完全なリプログラミングを促進するために不可欠な役割を果たしていることを明らかにしました。ミトコンドリアでは、ミトコンドリア呼吸鎖の完全性を維持し、ミトコンドリアの機能不全を防止している。核内では、Mthfd2はEXO1のリン酸化を安定化させ、DNA末端切除をサポートし、相同組換え修復を促進する。これらの結果から、Mthfd2はミトコンドリアと核の両方の経路で多能性幹細胞の多能性を決定し、最終的には多能性幹細胞の安全な利用を可能にする二重機能因子であることが明らかになりました。

The pluripotency of stem cells determines their developmental potential. While the pluripotency states of pluripotent stem cells are variable and interconvertible, the mechanisms underlying the acquisition and maintenance of pluripotency remain largely elusive. Here, we identified that methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (NAD-dependent), methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase (Mthfd2) plays an essential role in maintaining embryonic stem cell pluripotency and promoting complete reprogramming of induced pluripotent stem cells. Mechanistically, in mitochondria, Mthfd2 maintains the integrity of the mitochondrial respiratory chain and prevents mitochondrial dysfunction. In the nucleus, Mthfd2 stabilizes the phosphorylation of EXO1 to support DNA end resection and promote homologous recombination repair. Our results revealed that Mthfd2 is a dual-function factor in determining the pluripotency of pluripotent stem cells through both mitochondrial and nuclear pathways, ultimately ensuring safe application of pluripotent stem cells.