NF-κB シグナル伝達異常のメンデル病。免疫不全から炎症まで

Mendelian diseases of dysregulated canonical NF-κB signaling: From immunodeficiency to inflammation.

• Oskar Schnappauf
• Ivona Aksentijevich

抄録

NF-κB は、様々な刺激シグナルに応答して標的遺伝子の発現を活性化するマスター転写因子です。活性化された NF-κB は、自然免疫応答、適応免疫応答、炎症、細胞増殖を含む多様な機能の茄多を媒介し、NF-κB は、κB キナーゼ（IKK）複合体の阻害剤によって制御されている IκB 阻害タンパク質との相互作用によって制御されています。これらの 3 つの構成要素は一緒に、他のシグナル伝達分子や経路との相互作用に依存する細胞特異的な機能を持つ NF-κB シグナルソームの中核を形成しています。NF-κB パスウェイの活性は、リン酸化や Lys63、Met1、Lys48 ユビキチン鎖によるユビキチン化を含む様々な翻訳後修飾によっても制御されています。NF-κB の生理的役割は、NF-κB 経路を構成する様々なタンパク質の病原性バリアントによって引き起こされる多くのヒト疾患が発見されたことから、免疫系で最もよく研究されています。これらの疾患の原因となる変異体は、機能獲得（GoF）または機能喪失（LoF）のいずれかとして作用し、変異したタンパク質の機能に応じて、免疫不全または全身性炎症のいずれかを引き起こす可能性があります。典型的には、病原性ミスセンスバリアントは、GoFとして作用し、それらは、経路における活性の増加をもたらす。LoFバリアントは、劣性または優性対立遺伝子として遺伝することができ、経路活性の減少または増加のいずれかを引き起こすことができる。優性遺伝したLoFバリアントは、しばしば阻害性タンパク質のハプロ不全をもたらす。ここでは、我々は、ヒトのメンデル免疫疾患をレビューします。これは、正統的なNF-κB経路内の異なる分子の変異に起因し、驚くべきことに、免疫不全、アトピー、自己免疫、および自己炎症を含む連続的な臨床的特徴を提示します。

NF-κB is a master transcription factor that activates the expression of target genes in response to various stimulatory signals. Activated NF-κB mediates a plethora of diverse functions including innate and adaptive immune responses, inflammation, cell proliferation, and NF-κB is regulated through interactions with IκB inhibitory proteins, which are in turn regulated by the inhibitor of κB kinase (IKK) complex. Together, these 3 components form the core of the NF-κB signalosomes that have cell-specific functions which are dependent on the interactions with other signaling molecules and pathways. The activity of NF-κB pathway is also regulated by a variety of post-translational modifications including phosphorylation and ubiquitination by Lys63, Met1, and Lys48 ubiquitin chains. The physiologic role of NF-κB is best studied in the immune system due to discovery of many human diseases caused by pathogenic variants in various proteins that constitute the NF-κB pathway. These disease-causing variants can act either as gain-of-function (GoF) or loss-of-function (LoF) and depending on the function of mutated protein, can cause either immunodeficiency or systemic inflammation. Typically, pathogenic missense variants act as GoF and they lead to increased activity in the pathway. LoF variants can be inherited as recessive or dominant alleles and can cause either a decrease or an increase in pathway activity. Dominantly inherited LoF variants often result in haploinsufficiency of inhibitory proteins. Here, we review human Mendelian immunologic diseases, which results from mutations in different molecules in the canonical NF-κB pathway and surprisingly present with a continuum of clinical features including immunodeficiency, atopy, autoimmunity, and autoinflammation.

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