タンパク質-タンパク質相互作用により、全遺伝性疾患ネットワーク内の候補「コア遺伝子」を明らかにした

Protein-Protein interactions uncover candidate 'core genes' within omnigenic disease networks.

• Abhirami Ratnakumar
• Nils Weinhold
• Jessica C Mar
• Nadeem Riaz

抄録

ヒト疾患のゲノムワイド関連研究（GWAS）では、一般的にリスクに関連する多くの遺伝子座が比較的小さい効果量で同定されている。オムニジェニックモデルは、疾患はネットワークとして考えられ、疾患に関連する生物学的経路に直接関与する遺伝子は「コア遺伝子」と呼ばれ、周辺遺伝子はその相互作用やコア遺伝子への調節効果を介して疾患リスクに影響を与えていることを示唆することによって、この観察を説明しようとする試みである。ここでは、疾患に関連するSNP（GWASヒット）に含まれる遺伝子またはその近傍の遺伝子のみから、タンパク質-タンパク質相互作用ネットワークデータと組み合わせて、候補となるコア遺伝子を同定する方法を示している。5つの祖先からの1,381件のGWAS研究に適用し、343件のGWAS研究から合計1,865件の候補コア遺伝子を同定した。その結果、乳がんのBRCA1、アルツハイマー病のアミロイド前駆体蛋白質（APP）、A1C測定や2型糖尿病のINS、LDLコレステロールのPCSK9など、GWASでは同定されていない疾患関連遺伝子が同定された。その結果、GWASヒットよりも疾患関連性の高いコア遺伝子候補が優先的に濃縮されており、Clinvarの病原性バリアントと既知の薬物標的の両方に濃縮されていることが明らかになりました。続いて、GWASカタログで提供されている親語アノテーションを用いて、関連するGWAS研究をマージし、がんなどの包括的な疾患プロセスにおける候補コア遺伝子を同定した。

Genome wide association studies (GWAS) of human diseases have generally identified many loci associated with risk with relatively small effect sizes. The omnigenic model attempts to explain this observation by suggesting that diseases can be thought of as networks, where genes with direct involvement in disease-relevant biological pathways are named 'core genes', while peripheral genes influence disease risk via their interactions or regulatory effects on core genes. Here, we demonstrate a method for identifying candidate core genes solely from genes in or near disease-associated SNPs (GWAS hits) in conjunction with protein-protein interaction network data. Applied to 1,381 GWAS studies from 5 ancestries, we identify a total of 1,865 candidate core genes in 343 GWAS studies. Our analysis identifies several well-known disease-related genes that are not identified by GWAS, including BRCA1 in Breast Cancer, Amyloid Precursor Protein (APP) in Alzheimer's Disease, INS in A1C measurement and Type 2 Diabetes, and PCSK9 in LDL cholesterol, amongst others. Notably candidate core genes are preferentially enriched for disease relevance over GWAS hits and are enriched for both Clinvar pathogenic variants and known drug targets-consistent with the predictions of the omnigenic model. We subsequently use parent term annotations provided by the GWAS catalog, to merge related GWAS studies and identify candidate core genes in over-arching disease processes such as cancer-where we identify 109 candidate core genes.