SARS-CoV-2メインプロテアーゼ。分子動力学法による研究

SARS-CoV-2 Main Protease: A Molecular Dynamics Study.

• Dimas Suarez
• Natalia Diaz

抄録

ここでは、水和したSARS-CoV-2メインプロテアーゼの構造と柔軟性を陽溶媒中で2.0μsの分子動力学（MD）シミュレーションを用いて調べた。酵素の活性部位で認識されるポリタンパク質配列を模倣したモデルペプチドであるAce-Ala-Val-Leu-Gln~Ser-Nmeとの非共有結合複合体の両方を考慮した。また、それぞれの構成について、それらの単量体およびホモ二量体の形態を研究している。非結合系のシミュレーションにより、ドメインIIIの相対的な配向が単量体形態では安定ではないことが示され、ドメイン間運動、プロトンマー-プロトンマー間の相互作用、レジッド間の接触、触媒サイトでのアクセス性などについての詳細を提供します。ペプチド基質の存在下では、モノマー型プロテアーゼは安定なドメイン間配列を示すが、シスタイルペプチド結合と触媒ダイアドとの間の相対的な配向は触媒にとって好ましいものではない。比較解析により、酵素の二量体化の触媒効果、活性部位領域の実際の柔軟性、および基質結合によって誘導される他の構造効果をさらに評価します。これらの計算結果は、これまでのSARS-CoV-2酵素の結晶学的研究を補完するものであり、他のシミュレーション研究と合わせて、有用な構造活性相関の概要を明らかにすることに貢献するものと考えられる。

Herein, we investigate the structure and flexibility of the hydrated SARS-CoV-2 main protease by means of 2.0 μs Molecular Dynamics (MD) simulations in explicit solvent. After having performed electrostatic pKa calculations on several X-ray structures, we consider both the native (unbound) configuration of the enzyme and its non-covalent complex with a model peptide, Ace-Ala-Val-Leu-Gln~Ser-Nme, which mimics the polyprotein sequence recognized at the active site. For each configuration, we also study their monomeric and homodimeric forms. The simulations of the unbound systems show that the relative orientation of domain III is not stable in the monomeric form and provide further details about inter-domain motions, protomer-protomer interactions, inter-residue contacts, accessibility at the catalytic site, etc. In the presence of the peptide substrate, the monomeric protease exhibits a stable interdomain arrangement, but the relative orientation between the scissile peptide bond and the catalytic dyad is not favorable for catalysis. By means of comparative analysis, we further assess the catalytic impact of the enzyme dimerization, the actual flexibility of the active site region and other structural effects induced by substrate binding. Overall, our computational results complement previous crystallographic studies on the SARS-CoV-2 enzyme and, together with other simulation studies, should contribute to outline useful structure-activity relationships.