高血糖は肺Aspergillus fumigatus感染症における低酸素誘導性因子-1αの制御効果を抑制することを明らかにした

Hyperglycemia suppresses the regulatory effect of hypoxia inducible factor-1α in pulmonary Aspergillus fumigatus infection.

• Yao Ye
• Yu Chen
• Jianjun Sun
• Hanyin Zhang
• Yanling Meng
• Wenyang Li
• Wei Wang

抄録

Aspergillus fumigatus（A. fumigatus）は、肺疾患に関与する最も一般的な真菌の一つである。抗真菌免疫には低酸素誘導性因子-1α（HIF-1α）が重要である。糖尿病は肺A. fumigatus感染の危険因子であり，HIF-1αの発現に影響を及ぼす可能性がある．本研究の目的は、糖尿病における肺A. fumigatus感染におけるHIF-1αの役割を評価することであった。その結果、糖尿病マウスは肺A. fumigatus感染が悪化し、肺A. fumigatus感染後にHIF-1αの発現が低下していることが明らかになった。また、これらの変化は、HIF-1αのアゴニストであるジメチルオキサリルグリシン（DMOG）によって補正された。細胞実験では、A. fumigatus 刺激後の高血糖状態は、HIF-1αの発現が低下し、NLRP3/IL-1βシグナル経路が増加していた。高血糖群では、Th1細胞とTreg細胞の割合が減少し、Th2細胞とTh17細胞の割合が増加した。DMOGはA. fumigatusのNLRP3およびIL-1βの発現を抑制し、高血糖群ではThおよびTreg細胞の分化を抑制した。また、DMOGのこれらの調節作用は、NLRP3の活性化により抑制される可能性が示唆された。以上の結果から、高血糖は肺A. fumigatus感染症におけるHIF-1αの調節作用を抑制し、NLRP3/IL-1βシグナル経路を制御することでTh細胞やTreg細胞の分化に影響を与えることが示唆された。

Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) is one of the most common fungal involved in the pulmonary diseases. Hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) is important for antifungal immunity. Diabetes is a risk factor of pulmonary A. fumigatus infection and could affect the expression of HIF-1α. The aim of this investigation was to evaluate the role of HIF-1α in pulmonary A. fumigatus infection in diabetes. In murine model, we found diabetic mice had aggravated pulmonary A. fumigatus infection and declined expression of HIF-1α following pulmonary A. fumigatus infection. And these changes could be corrected by dimethyloxalylglycine (DMOG), the agonist of HIF-1α. In cell experiment, after A. fumigatus stimulation, hyperglycemic state was with a decreased HIF-1α expression and increased NLRP3/IL-1β signal pathway. The percentages of Th1 and Treg cells decreased, while percentages of Th2 and Th17 increased in hyperglycemic group. DMOG suppressed A. fumigatus stimulated NLRP3 and IL-1β expressions in hyperglycemic group and corrected Th and Treg cells differentiation. These regulatory effects of DMOG could be dampened by activating of NLRP3. These data indicated that hyperglycemia suppressed the regulatory effect of HIF-1α in pulmonary A. fumigatus infection, which can affect Th and Treg cells differentiation by regulating the NLRP3/IL-1β signal pathway.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of The Royal Astronomical Society.