血小板活性化と血小板依存性単球凝集体形成は，重症COVID-19患者における組織因子発現の引き金となる．

Platelet activation and platelet-monocyte aggregates formation trigger tissue factor expression in severe COVID-19 patients.

• Eugenio Damaceno Hottz
• Isaclaudia G Azevedo-Quintanilha
• Lohanna Palhinha
• Lívia Teixeira
• Ester A Barreto
• Camila R R Pão
• Cássia Righy
• Sérgio Franco
• Thiago Moreno L Souza
• Pedro Kurtz
• Fernando Augusto Bozza
• Patricia T Bozza

抄録

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-Cov-2）は、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）の原因となる緊急病原体である。その出現以来、この新型コロナウイルスは、世界中で驚くほど増加した罹患率と死亡率を引き起こすパンデミックの割合を急速に達成している。COVID-19の主要な病理学的事象として高凝固状態が報告されており，血栓塞栓性合併症は生命を脅かす合併症の一つとして挙げられている．血小板は止血や病的血栓症の主なエフェクター細胞である。しかし、COVID-19の病態への血小板の関与は依然として不明である。本報告では、重症COVID-19患者では血小板活性化および血小板-単球凝集体形成の亢進が認められるが、軽症COVID-19症候群を呈する患者では認められないことを示した。さらに、重症COVID-19患者の血漿への曝露は、対照血小板の活性化を生体外で増加させた。ICUに入院したCOVID-19患者のコホートでは、血小板-単球相互作用は単球によるTF発現と強く関連していた。血小板の活性化と単球によるTF発現は、フィブリノーゲンやD-ダイマーなどの凝固機能障害のマーカーと関連し、侵襲的機械換気を必要とする患者や院内死亡率の高い患者で増加した。最後に、重症COVID-19患者の血小板は、健常ボランティアの単球において、ex vivoでTF発現を誘導することができた。この現象は、血小板のP-セレクチン中和またはインテグリンαIIb/β3を凝集阻害剤abciximabでブロックすることで抑制された。これらのデータは、COVID-19の重症度および死亡率に関連する血小板活性化および血小板依存性単球TF発現を含む新たな病理学的メカニズムを明らかにした。

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-Cov-2) is an emergent pathogen responsible for the coronavirus disease 2019 (COVID-19). Since its emergence, the novel coronavirus has rapidly achieved pandemic proportions causing remarkably increased morbidity and mortality around the world. A hypercoagulability state has been reported as a major pathologic event in COVID-19, and thromboembolic complications listed among life-threatening complications of the disease. Platelets are chief effector cells of hemostasis and pathological thrombosis. However, the participation of platelets in the pathogenesis of COVID-19 remains elusive. This report demonstrates that increased platelet activation and platelet-monocyte aggregates formation is observed in severe COVID-19 patients, but not in patients presenting mild COVID-19 syndrome. In addition, exposure to plasma from severe COVID-19 patients increased the activation of control platelets ex vivo. In our cohort of COVID-19 patients admitted to the ICU, platelet-monocyte interaction was strongly associated with TF expression by the monocytes. Platelet activation and monocyte TF expression were associated with markers of coagulation dysfunction as fibrinogen and D-dimers, and were increased in patients requiring invasive mechanical ventilation or patients that evolved with in-hospital mortality. Finally, platelets from severe COVID-19 patients were able to induce TF expression ex vivo in monocytes from healthy volunteers, a phenomenon that was inhibited by platelet P-selectin neutralization or integrin αIIb/β3 blocking with the aggregation inhibitor abciximab. Altogether, these data shed light on new pathological mechanisms involving platelet activation and platelet-dependent monocyte TF expression, which were associated with COVID-19 severity and mortality.

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