膀胱癌におけるBCG免疫療法の分子メカニズムとしての訓練された免疫

Trained immunity as a molecular mechanism for BCG immunotherapy in bladder cancer.

• Jelmer H van Puffelen
• Samuel T Keating
• Egbert Oosterwijk
• Antoine G van der Heijden
• Mihai G Netea
• Leo A B Joosten
• Sita H Vermeulen

抄録

BCGの静脈内投与は、高リスクの非筋浸潤性膀胱癌患者に対する補助免疫療法の金字塔である。しかし、BCGがその有益な効果を発揮する正確な作用機序はまだ明らかになっていない。BCGは、自然免疫系の細胞に生物学的機能の非特異的増強を誘導し、訓練された免疫と呼ばれる事実上の異種免疫学的記憶を作り出すことが示されている。訓練免疫または自然免疫記憶は、BCGのような挑戦によって最初にプライミングされた（または訓練された）後、自然免疫細胞が二次的な無関係刺激に対してより強固な反応を行うことを可能にする。BCGによって誘導された訓練免疫は、単球の細胞内代謝の再構築とエピジェネティックな改変によって特徴づけられる。ヒトでのBCGワクチン接種研究の結果から、訓練された免疫がBCGワクチン接種の異種有益な効果を少なくとも部分的に説明する可能性があることが示された。さらに、膀胱癌に対するBCG免疫療法の効果には免疫が関与している可能性がある。以上のことから、我々は、訓練された免疫がBCG免疫療法を媒介する重要なメカニズムの一つであり、非筋侵襲性膀胱癌におけるBCG療法の個別化アプローチに向けた更なる改善のための基礎を提供することができると提案した。

Intravesical BCG instillation is the gold-standard adjuvant immunotherapy for patients with high-risk non-muscle-invasive bladder cancer. However, the precise mechanism of action by which BCG asserts its beneficial effects is still unclear. BCG has been shown to induce a non-specific enhancement of the biological function in cells of the innate immune system, creating a de facto heterologous immunological memory that has been termed trained immunity. Trained immunity or innate immune memory enables innate immune cells to mount a more robust response to secondary non-related stimuli after being initially primed (or trained) by a challenge such as BCG. BCG-induced trained immunity is characterized by the metabolic rewiring of monocyte intracellular metabolism and epigenetic modifications, which subsequently lead to functional reprogramming effects, such as an increased production of cytokines, on restimulation. Results from BCG vaccination studies in humans show that trained immunity might at least partly account for the heterologous beneficial effects of BCG vaccination. Additionally, immunity might have a role in the effect of BCG immunotherapy for bladder cancer. Based on these indications, we propose that trained immunity could be one of the important mechanisms mediating BCG immunotherapy and could provide a basis for further improvements towards a personalized approach to BCG therapy in non-muscle-invasive bladder cancer.