マイクロフィブリル関連糖タンパク質4（Mfap4）はゼブラフィッシュの造血を制御している

Microfibril-associated glycoprotein 4 (Mfap4) regulates haematopoiesis in zebrafish.

• Sheena L M Ong
• Ivo J H M de Vos
• M Meroshini
• Yogavalli Poobalan
• N Ray Dunn

抄録

マイクロフィブリル関連糖タンパク質4（MFAP4）は、フィブリノゲン関連タンパク質スーパーファミリーに属する細胞外マトリックスタンパク質です。MFAP4は血管平滑筋細胞によって産生され、心臓や肺の血管に多く存在し、弾性線維の構造と機能に関与していると考えられています。ヒトの遺伝子研究では、MFAP4が、先天性異常や精神遅滞を伴うスミス・マジェニス症候群や、重度の心奇形である左側先天性心疾患の発症に関与していることが明らかにされています。しかし、モデル生物におけるMFAP4オルソログの発生・組織恒常性の役割については、網羅的な遺伝子解析がなされていません。ここで、我々はゼブラフィッシュのMFAP4転写物が受精後24時間までにマクロファージ系統に分解され、胚で検出されることを実証しています。しかし、尾びれ切断アッセイでは、傷害部位への両細胞型のリクルートは影響を受けなかったが、mfap4変異体は好中球性顆粒球の増加と同時に、マクロファージの数が減少していることが明らかになった。分子解析の結果、Mfap4の欠損は、原始的な造血期と確定的な造血期の両方において、骨髄系とリンパ系のバランスを変化させ、免疫系の下流機能に大きな影響を与える可能性があることが示唆された。

Microfibril-associated glycoprotein 4 (MFAP4) is an extracellular matrix protein belonging to the fibrinogen-related protein superfamily. MFAP4 is produced by vascular smooth muscle cells and is highly enriched in the blood vessels of the heart and lung, where it is thought to contribute to the structure and function of elastic fibers. Genetic studies in humans have implicated MFAP4 in the pathogenesis of Smith-Magenis syndrome, in which patients present with multiple congenital abnormalities and mental retardation, as well as in the severe cardiac malformation left-sided congenital heart disease. Comprehensive genetic analysis of the role of MFAP4 orthologues in model organisms during development and tissue homeostasis is however lacking. Here, we demonstrate that zebrafish mfap4 transcripts are detected embryonically, resolving to the macrophage lineage by 24 h post fertilization. mfap4 null mutant zebrafish are unexpectedly viable and fertile, without ostensible phenotypes. However, tail fin amputation assays reveal that mfap4 mutants have reduced numbers of macrophages, with a concomitant increase in neutrophilic granulocytes, although recruitment of both cell types to the site of injury was unaffected. Molecular analyses suggest that loss of Mfap4 alters the balance between myeloid and lymphoid lineages during both primitive and definitive haematopoiesis, which could significantly impact the downstream function of the immune system.