子宮内成長制限のある早産児ではIGF1遺伝子がエピジェネティックに活性化されている

IGF1 gene is epigenetically activated in preterm infants with intrauterine growth restriction.

• Masato Kantake
• Naho Ikeda
• Hirofumi Nakaoka
• Natsuki Ohkawa
• Toshitaka Tanaka
• Kazuki Miyabayashi
• Hiromichi Shoji
• Toshiaki Shimizu

抄録

背景:

IGF1 は成長と代謝の調節に重要な分子である。IGF1の低分泌は、小児期の成長制限のほか、成人期の脂質代謝の抑制、心血管疾患、糖尿病の原因となることが知られている。IGF1遺伝子のP2プロモーターは高度にメチル化されており、その結果、小さな乳幼児や小児ではIGF1の分泌が低いことが知られています。しかし、このメチル化がいつ発生するかは不明である。本研究の目的は、このエピジェネティックプログラムが子宮内発生時にいつ発生するかのポイントを明らかにすることであった。我々は、妊娠32週以前に生まれた早産児56名を解析した。その中には、日本のデータセットで算出された出生体重が-2SD以下であった子宮内成長制限児19名が含まれていた。出生時の全血からゲノムDNAを抽出し、IGF1 P2プロモーターの6つのCpG部位のメチル化をMiSeqプラットフォームを用いたビスルファイトアンプリコン法で解析した。

BACKGROUND: IGF1 is a key molecule in the regulation of growth and metabolism. Low IGF1 secretion is known to cause growth restriction in childhood, as well as deregulated lipid metabolism, cardiovascular disease, and diabetes in adulthood. The IGF1 gene P2 promoter is highly methylated, resulting in low secretion of IGF1 in small infants and children. However, it is unknown when this methylation occurs. The aim of study was to clarify the point when this epigenetic program occurs during intrauterine development. We analyzed 56 preterm infants born before 32 weeks of gestation, including 19 intrauterine growth restriction (IUGR) infants whose birth weights were lower than - 2SD calculated by the Japanese datasets. We extracted genomic DNA from whole blood at birth; methylation of the six CpG sites in the IGF1 P2 promoter was analyzed by the bisulfite amplicon method using the MiSeq platform.

結果:

期の乳児および小児とは対照的に、6つのCpG部位すべてのメチル化は、出生時の体重および体長と正の相関を示した。IGF1 P2 プロモーターのメチル化レベルは、IUGR を有する乳児では、6 つの CpG サイトすべてで有意に低下した。

RESULTS: In contrast to term infants and children, the methylation of all six CpG sites positively correlated with body weight and body length at birth. IGF1 P2 promoter methylation levels were significantly reduced in all six CpG sites in infants with IUGR.

結論:

これらの結果から、IGF1遺伝子は妊娠32週以前にエピジェネティックに活性化されており、この時点を過ぎると活性化された遺伝子が抑制される可能性があることが示唆されました。この研究は、成人病の発症を予防し、新生児集中治療室での早産児の栄養管理に役立つ新たな知見を提供する可能性があります。

CONCLUSIONS: These findings indicated that the IGF1 gene is epigenetically activated before 32 weeks of gestation in infants with IUGR and that the activated gene may become suppressed after this time point. This study may provide new insights to prevent the onset of adult diseases and to aid in nutritional management for preterm birth infants in neonatal intensive care units.