中国肺腺癌患者における発がん性変異と分子病理に関する包括的研究

A comprehensive study on the oncogenic mutation and molecular pathology in Chinese lung adenocarcinoma patients.

• Xilin Zhang
• Yan Jiang
• Huanming Yu
• Hui Xia
• Xiang Wang

抄録

背景:

微小毛細管性肺腺癌（MPA）では、いくつかの遺伝的ドライバー変化が同定されている。しかし、ROS1、EGFR、EML4-ALKの共変異の頻度は不明である。ここでは、非小頭状肺腺癌（LA）と比較して、MPAの臨床病理学的特徴とよく同定されているドライバー変異との関係を検討した。

BACKGROUND: Several genetic driver alterations have been identified in micropapillary lung adenocarcinoma (MPA). However, the frequency of co-alteration of ROS1, EGFR, and EML4-ALK is yet unclear. Herein, we investigated the relationship between clinicopathologic characteristics and well-identified driver mutations of MPA compared with non-micropapillary lung adenocarcinoma (LA).

方法:

外科的切除前にアジュバント化学療法または放射線療法を受けたことのない肺腺癌患者に由来するホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）切片を2016年10月から2019年6月まで収集した。増幅不応性突然変異システム（ARMS）を用いて、MPAおよびLA症例131例のセットでEGFR変異、ROS1再配列、EML4-ALK融合を同定した。奏効率および奏効期間は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1（RECIST 1.1）を用いて評価した。

METHODS: Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) sections derived from lung adenocarcinoma patients who never received adjuvant chemotherapy or radiation therapy prior to surgical resection were collected from October 2016 to June 2019. EGFR mutations, ROS1 rearrangements, and EML4-ALK fusion were identified in a set of 131 MPA and LA cases by using the amplification refractory mutation system (ARMS). The response rate and duration of response were assessed using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1).

結果:

MPA患者42例（76.4％）とLA患者42例（55.3％）にEGFR変異が認められた。興味深いことに、ROS1再配列はMPA症例（6/55, 10.9％）のみに高頻度に認められたが、LA症例（1/76, 1.3％）ではほとんど認められなかった。さらに、MPAでは7.3％（4/55例）に二重遺伝子変異が認められたが、LAでは1.3％（1/76例）にとどまった。2つのドライバー癌遺伝子変異を有する5例のうち、4例（80％）で部分奏効、1例（20％）で再発が認められた。

RESULTS: EGFR mutations had occurred in 42 (76.4%) MPA patients and 42 (55.3%) LA patients. Interestingly, ROS1 rearrangements were highly enriched only in the MPA cases (6/55, 10.9%) but rarely in the LA cases (1/76, 1.3%). Furthermore, 7.3% (4/55) MPA samples had double gene mutations, while only 1.3% (1/76) LA cases had double gene alterations. Of 5 patients with harboring two driver oncogene mutations, four patients (80%) obtained partial response, and one patient (20%) suffered recurrence.

結論:

ROS1再配列またはROS1、EGFRおよびEML4-ALKの複合変異の高い有病率は、MPAの腫瘍形成において重要な役割を果たしている可能性がある。これらの知見は、1つのTKIよりもTKIを併用することで、悪性MPA患者に対する新たな治療戦略を提供するものである。

CONCLUSIONS: A higher prevalence of ROS1 rearrangement or combined mutations of ROS1, EGFR, and EML4-ALK may play a critical role in the tumorigenesis of MPA. These findings provide a novel therapeutic strategy for patients with malignant MPA through combining TKIs than one TKI.