神経保護のためのオートファジーの微調整の時代か？

Is it the time of autophagy fine-tuners for neuroprotection?

• David Romeo-Guitart
• Sara Marmolejo-Martínez-Artesero
• Caty Casas

抄録

細胞や生物は、マクロオートファジー/オートファジーを含む多くのストレス応答を誘発することで、侮辱されたダメージに効果的に対処し、自己治癒するための準備をしています。しかし、加齢や神経変性、神経外傷などでオートファジーが機能不全に陥ることがあります。私たちは、オートファジーの機能不全を克服するために、マルチターゲットアプローチを用いた治療法の開発を目指しています。その結果、これまでのオートファジーモジュレーターでは効果が得られなかったいくつかの神経変性モデルにおいて、ニューロヒールを用いてオートファジーを制御することで、神経保護効果が得られることを明らかにしました。成功の鍵となる要素は、NeuroHealでオートファジーを調節する対立する力が協調的に活性化されていることであり、おそらくPARP1のような死の執行者のオートファジー依存的な分解につながっていると考えられる。このように、オートファジーを正確に調整することで、ニューロンは侮辱に適応し、生存し、自己修復することができるようになるのです。これらの知見は、オートファジーを含む自己修復過程の異なる経路を統一的に標的とすることで、神経細胞の損傷に対抗する新時代の神経保護剤の出現を支持するものである。

Cells and organisms are intrinsically prepared to effectively deal with damage caused by insults and heal themselves by triggering a plethora of stress responses including macroautophagy/autophagy. However, autophagy may become malfunctional during aging, neurodegeneration, and neurotrauma. We aimed to overcome autophagy dysfunction by refining therapeutics using multi-target approaches. Thus, we have demonstrated that modulation of autophagy with the multitarget drug NeuroHeal is neuroprotective in several neurodegeneration models in which previous autophagy modulators have failed. The key element of success is the coordinated activation of opposing forces that modulate autophagy with NeuroHeal, probably leading to the autophagy-dependent degradation of death executors such as PARP1. The precise tuning of autophagy thus allows the neuron to adapt to insults, survive and repair itself. These findings support the advent a new era of neuroprotectants that counteract neuronal damage by targeting in unison different pathways of the self-repair process, including autophagy.