嗅球基底細胞の増殖と雄の行動には、microRNA/TET3/REST軸が必要である

The microRNA/TET3/REST axis is required for olfactory globose basal cell proliferation and male behavior.

• Dong Yang
• Xiangbo Wu
• Yanfen Zhou
• Weina Wang
• Zhenshan Wang

抄録

嗅覚上皮（MOE）では、生物の寿命を通じて失われたニューロンに代わる新しい嗅覚ニューロン（OSN）が持続的に生成されています。このプロセスは、主にMOE内の活発に分裂する幹細胞である球状基底細胞（GBCs）の増殖に依存しています。本研究では、CRISPR/Cas9やRNAiとアデノ随伴ウイルス（AAV）を組み合わせた鼻腔デリバリー法を用いて、MOEにおいてmiR-200b/aをノックダウンすることで、Mash1標識された球状基底細胞と分化したOSNの数が減少し、雄性行動の低下を伴うことを明らかにした。さらに、MOEにおいてmiR-200b/aが10-eleven転座メチルシトシンジオキシゲナーゼTET3を標的とし、RE1サイレンシング転写因子(REST)と協働して機能を発揮することを明らかにした。その結果、TET3はRE1阻害転写因子(REST)と協調して機能を発揮し、miR-200b/aノックダウンマウスの増殖、分化、行動などの欠損は、TET3またはRESTを抑制することで改善されました。本研究では、miR-200/TET3/RESTシグナルを介した嗅覚雄行動とMOEにおけるGBCの増殖・分化の協調機構を明らかにした。

In the main olfactory epithelium (MOE), new olfactory sensory neurons (OSNs) are persistently generated to replace lost neurons throughout an organism's lifespan. This process predominantly depends on the proliferation of globose basal cells (GBCs), the actively dividing stem cells in the MOE. Here, by using CRISPR/Cas9 and RNAi coupled with adeno-associated virus (AAV) nose delivery approaches, we demonstrated that knockdown of miR-200b/a in the MOE resulted in supernumerary Mash1-marked GBCs and decreased numbers of differentiated OSNs, accompanied by abrogation of male behaviors. We further showed that in the MOE, miR-200b/a targets the ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase TET3, which cooperates with RE1-silencing transcription factor (REST) to exert their functions. Deficiencies including proliferation, differentiation, and behaviors illustrated in miR-200b/a knockdown mice were rescued by suppressing either TET3 or REST. Our work describes a mechanism of coordination of GBC proliferation and differentiation in the MOE and olfactory male behaviors through miR-200/TET3/REST signaling.

© 2020 The Authors.