MIWIは、過剰なサテライトRNAを切断することで、減数分裂時の異数性化を防ぐ

MIWI prevents aneuploidy during meiosis by cleaving excess satellite RNA.

• Chia-Ling Hsieh
• Jing Xia
• Haifan Lin

抄録

MIWIは、マウスのPIWIタンパク質のメンバーであり、主に男性の減数分裂期に発現し、piRNAの生合成、転写後制御、精子形成に重要な役割を果たしている。しかし、その減数分裂期の機能は不明である。本研究では、MIWI欠損は減数分裂のキネトコアアセンブリを変化させ、減数分裂のメタフェースIプレートでの染色体の位置ずれを著しく増加させ、染色体の偏析を引き起こすことを報告した。その結果、Miwi欠損マウスでは、メタフェースIIでの異数体化が亢進し、精子体が死滅することがわかった。さらに、Miwi-nullマウスとMiwiスライサー欠損マウスでは、セントロメリックサテライトリピートとペリセントロメリックサテライトリピートのメジャーサテライトRNAとマイナーサテライトRNAが過剰に蓄積されている。野生型精子細胞でサテライトリピートを過剰に発現させると染色体の位置ずれが増加するのに対し、メジャーサテライトRNAとマイナーサテライトRNAの両方の鎖を減少させると染色体の位置ずれの頻度が低くなる。MIWIはpiRNAに誘導されてメジャーサテライトRNAを切断し、その後のダイサー切断の基質となる可能性のあるRNA断片を生成することを示した。さらに、ダイサーはMIWIと同時にすべてのサテライトRNAを切断している。これらの知見は、MIWIとダイサーが媒介するサテライトRNAの切断がサテライトRNAの過剰発現を抑制し、減数分裂期におけるキネトコアの適切な組み立てと忠実な染色体分離を保証するという新たなメカニズムを明らかにした。

MIWI, a murine member of PIWI proteins mostly expressed during male meiosis, is crucial for piRNA biogenesis, post-transcriptional regulation, and spermiogenesis. However, its meiotic function remains unknown. Here, we report that MIWI deficiency alters meiotic kinetochore assembly, significantly increases chromosome misalignment at the meiosis metaphase I plate, and causes chromosome mis-segregation. Consequently, Miwi-deficient mice show elevated aneuploidy in metaphase II and spermatid death. Furthermore, in Miwi-null and Miwi slicer-deficient mutants, major and minor satellite RNAs from centromeric and pericentromeric satellite repeats accumulate in excess. Over-expression of satellite repeats in wild-type spermatocytes also causes elevated chromosome misalignment, whereas reduction of both strands of major or minor satellite RNAs results in lower frequencies of chromosome misalignment. We show that MIWI, guided by piRNA, cleaves major satellite RNAs, generating RNA fragments that may form substrates for subsequent Dicer cleavage. Furthermore, Dicer cleaves all satellite RNAs in conjunction with MIWI. These findings reveal a novel mechanism in which MIWI- and Dicer-mediated cleavage of the satellite RNAs prevents the over-expression of satellite RNAs, thus ensuring proper kinetochore assembly and faithful chromosome segregation during meiosis.

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