後根神経節における小胞体ストレスは大導電性カリウムチャネルを制御し、多発性硬化症モデルにおける疼痛に寄与している

Endoplasmic reticulum stress in the dorsal root ganglia regulates large-conductance potassium channels and contributes to pain in a model of multiple sclerosis.

• Muhammad Saad Yousuf
• Samira Samtleben
• Shawn M Lamothe
• Timothy N Friedman
• Ana Catuneanu
• Kevin Thorburn
• Mansi Desai
• Gustavo Tenorio
• Geert J Schenk
• Klaus Ballanyi
• Harley T Kurata
• Thomas Simmen
• Bradley J Kerr

抄録

神経障害性疼痛は多発性硬化症（MS）の一般的な症状であり、現在の治療法は有効ではない。本研究では、多発性硬化症（MS）の実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）マウスモデルにおいて、後根神経節（DRG）における小胞体（ER）ストレスが疼痛過敏症に寄与しているかどうかを検討した。MS患者の死後のDRGでは、炎症性細胞とERストレスマーカーの増加が明らかになっています。同様に、我々はEAEマウスのDRGでERストレスを観察し、ケミカルシャペロンである4-フェニル酪酸（4-PBA）を用いてERストレスを緩和することで、痛みの過敏性を減少させた。4-PBAと選択的PERK阻害剤AMG44は、in vitroではDRG侵害受容体の細胞質Ca過渡変化を正常化した。続いて、DRGニューロンにおけるCa感受性BK型Kチャネルの機能特性の疾患による変化を評価した。その結果、EAE細胞ではBKチャネルのコンダクタンス電圧（GV）関係がより正の電圧にシフトし、安静時の膜電位がより脱分極していることが明らかになった。これらの結果は、MS患者やEAEマウスの感覚ニューロンにおけるERストレスが痛みの原因であり、ERストレスモジュレーターがこの表現型を効果的に打ち消すことを示唆している。

Neuropathic pain is a common symptom of multiple sclerosis (MS) and current treatment options are ineffective. In this study, we investigated whether endoplasmic reticulum (ER) stress in dorsal root ganglia (DRG) contributes to pain hypersensitivity in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mouse model of MS. Inflammatory cells and increased levels of ER stress markers are evident in post-mortem DRGs from MS patients. Similarly, we observed ER stress in the DRG of mice with EAE and relieving ER stress with a chemical chaperone, 4-phenylbutyric acid (4-PBA), reduced pain hypersensitivity. In vitro, 4-PBA and the selective PERK inhibitor, AMG44, normalize cytosolic Ca transients in putative DRG nociceptors. We went on to assess disease-mediated changes in the functional properties of Ca -sensitive BK-type K channels in DRG neurons. We found that the conductance-voltage (GV) relationship of BK channels was shifted to a more positive voltage, together with a more depolarized resting membrane potential in EAE cells. Our results suggest that ER stress in sensory neurons of MS patients and mice with EAE is a source of pain and that ER stress modulators can effectively counteract this phenotype.

© 2020 The Authors. The FASEB Journal published by Wiley Periodicals LLC on behalf of Federation of American Societies for Experimental Biology.