筋萎縮性側索硬化症モデルのhSOD1マウスにおける高度糖化最終生成物（RAGE）受容体の欠失は、炎症を抑制し、生存期間を延長する

Absence of Receptor for Advanced Glycation End Product (RAGE) Reduces Inflammation and Extends Survival in the hSOD1 Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis.

• John D Lee
• Tanya S McDonald
• Jenny N T Fung
• Trent M Woodruff

抄録

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、有効な治療法がないままに急速に進行する致死的な運動ニューロン変性疾患である。高度糖化産物受容体（RAGE）は、自然免疫系の主要な構成要素であり、ALSの発症に関与していることが知られている。しかし、ALSの神経変性の原因となる神経炎症へのRAGEシグナルの寄与については不明な点が多い。そこで本研究では、RAGEを欠失したSOD1マウスを作製し、SOD1トランスジェニックALSマウスと比較して、疾患の進行（体重、生存率、筋力）、神経炎症、脊髄および前脛骨筋の変性マーカーを調べた。RAGEシグナルの完全な欠如はSOD1病理学的に保護効果を発揮し、疾患の進行を遅らせ、生存期間を有意に3週間延長し、運動機能（回転運動と握力）を改善することを発見した。これは、脊髄の微小グリア症、サイトカイン、自然免疫因子（補体、TLRs、炎症ソーム）、酸化ストレスの減少、前脛骨筋の変性マーカーの減少と関連していた。また、SOD1とTDP43を用いたALSの前臨床モデルでは、脊髄と筋肉においてRAGEのmRNA発現が有意に増加していることを明らかにし、ALSの病態にRAGEが広く関与していることを示唆した。以上の結果から、RAGEシグナルが神経炎症を促進し、ALSの神経変性に寄与していることが示唆され、RAGEがALSの免疫療法のターゲットになる可能性があることが明らかになった。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal and rapidly progressing motor neuron degenerative disease that is without effective treatment. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a major component of the innate immune system that has been implicated in ALS pathogenesis. However, the contribution of RAGE signalling to the neuroinflammation that underlies ALS neurodegeneration remains unknown. The present study therefore generated SOD1 mice lacking RAGE and compared them with SOD1 transgenic ALS mice in respect to disease progression (i.e. body weight, survival and muscle strength), neuroinflammation and denervation markers in the spinal cord and tibialis anterior muscle. We found that complete absence of RAGE signalling exerted a protective effect on SOD1 pathology, slowing disease progression and significantly extending survival by ~ 3 weeks and improving motor function (rotarod and grip strength). This was associated with reduced microgliosis, cytokines, innate immune factors (complement, TLRs, inflammasomes), and oxidative stress in the spinal cord, and a reduction of denervation markers in the tibialis anterior muscle. We also documented that RAGE mRNA expression was significantly increased in the spinal cord and muscles of preclinical SOD1 and TDP43 models of ALS, supporting a widespread involvement for RAGE in ALS pathology. In summary, our results indicate that RAGE signalling drives neuroinflammation and contributes to neurodegeneration in ALS and highlights RAGE as a potential immune therapeutic target for ALS.