硫化水素は、ミクログリアの活性化を抑制し、M2 分極を促進することにより、LPS 誘発行動障害を逆転させる

Hydrogen Sulfide Reverses LPS-Induced Behavioral Deficits by Suppressing Microglial Activation and Promoting M2 Polarization.

• Mohit Kumar
• Palkin Arora
• Rajat Sandhir

抄録

ミクログリアの活性化は、神経炎症の一つの特徴であり、精神疾患の発症に関与していると言われています。硫化水素（Hydrogen Sulfide: HS）は、最近、抗酸化作用や抗炎症作用を持つ分子として注目されていますが、その分子機構を支えているのが硫化水素です。しかし、硫化水素が神経炎症に伴う行動障害をどのように防御するのか、その分子機構は未だ不明である。本研究では、リポ多糖(LPS)誘発性神経炎症に対する硫化水素ナトリウム(NaHS)の影響を検討した。LPS投与により、大脳皮質と海馬の活性酸素種（ROS）が増加し、HSレベルが低下した。しかし、NaHSの投与により、内因性のHSレベルは正常値に戻り、活性酸素レベルは低下した。また、NaHS投与により、LPS投与動物の大脳皮質および海馬における活性ミクログリアの数が減少した。ミクログリアの形態学的解析を行ったところ、LPS処理動物の大脳皮質および海馬において、ミクログリアの密度、スパン比およびソーマ面積が有意に増加しており、NaHS添加により減少していた。さらに、LPS処理動物の脳領域では、NaHS投与により、ミクログリアM1表現型マーカー（IL-1β、TNF-α、亜硝酸塩）の発現が低下し、同時にM2表現型マーカー（IL-4、TGF-β）の発現が増加した。さらに、オープンフィールドテストや高架下迷路で評価されたLPS誘発性不安様行動は、NaHS投与により逆転した。以上のことから、HS 投与は、炎症性のミクログリア応答を抑制し、抗炎症性のミクログリア応答を促進することで、LPS 誘発行動障害を改善することが示唆された。したがって、HS放出薬は、神経炎症に関連した精神疾患を治療するための潜在的な治療薬である可能性がある。グラフィカルアブストラクト。

Activation of microglia is a hallmark of neuroinflammation and has been implicated in the development of many psychiatric disorders. Hydrogen sulfide (HS); a gasotransmitter has recently emerged as a potent antioxidant and anti-inflammatory molecule. However, the protective potential of HS and its underpin molecular mechanisms in neuroinflammation associated behavioral deficits are still unknown. The present study has been designed to investigate the effect of sodium hydrogen sulfide (NaHS; a source of HS) on microglial activation and associated behavior phenotype in response to lipopolysaccharide (LPS)-induced neuroinflammation. LPS treatment decreased HS levels with a concomitant increase in reactive oxygen species (ROS) in the cortex and hippocampus. However, NaHS administration restored the endogenous HS levels to the normal and decreased ROS levels. NaHS supplementation reduced the number of active microglia in the cortex and hippocampus of LPS treated animals. Morphological analysis of microglia showed significant increase in microglial density, span ratio and soma area in the cortex and hippocampus of LPS treated animals which was decreased by NaHS supplementation. Moreover, NaHS administration reduced the expression of microglial M1 phenotype markers (IL-1β, TNF-α and nitrite) and concomitantly increased the expression of M2 phenotype markers (IL-4 and TGF-β) in the brain regions of LPS treated animals. Furthermore, LPS-induced anxiety-like behavior assessed by open field test and elevated plus maze was reversed by NaHS supplementation. Taken together, these findings suggest that HS supplementation ameliorates LPS-induced behavioral deficits by suppressing pro-inflammatory and promoting anti-inflammatory microglial response. Therefore, HS releasing drugs may be potential therapeutics to treat neuroinflammation associated psychiatric disorders. Graphical abstract.