中枢性早熟思春期の小児におけるDLK1の新たな遺伝学的および生化学的所見。ブラジルとスペインの研究

Novel Genetic and Biochemical Findings of DLK1 in Children with Central Precocious Puberty: A Brazilian-Spanish Study.

• Luciana Montenegro
• José I Labarta
• Maira Piovesan
• Ana P M Canton
• Raquel Corripio
• Leandro Soriano-Guillén
• Lourdes Travieso-Suárez
• Álvaro Martín-Rivada
• Vicente Barrios
• Carlos Seraphim
• Vinicius N Brito
• Ana Claudia Latronico
• Jesús Argente

抄録

背景:

中枢性思春期早発症（CPP）は、父系で発現している 2 つの遺伝子（MKRN3 と DLK1）の機能喪失変異と関連している。DLk1のまれな欠損は、成人期の代謝表現型の不良とも関連していた。

BACKGROUND: Central precocious puberty (CPP) has been associated with loss-of-function mutations in two paternally expressed genes (MKRN3 and DLK1). Rare defects in the DLk1 were also associated with poor metabolic phenotype at adulthood.

目的:

我々の目的は、MKRN3変異を伴わないCPP患者のスペイン人コホートにおけるDLK1の遺伝的および生化学的側面を調査することであった。

OBJECTIVE: Our aim was to investigate genetic and biochemical aspects of DLK1 in a Spanish cohort of children with CPP without MKRN3 mutations.

患者:

特発性CPPの小児の大規模コホート（スペインのPUBERE Registry）を調査した。CPP患者444人（168人の指標症例）とその近親者からゲノムDNAを取得した。MKRN3およびDLK1遺伝子の自動配列決定を行った。

PATIENTS: A large cohort of children with idiopathic CPP (Spanish PUBERE Registry) was studied. Genomic DNA was obtained from 444 individuals (168 index cases) with CPP and their close relatives. Automatic sequencing of MKRN3 and DLK1 genes were performed.

結果:

MKRN3の5つのまれなヘテロ接合性突然変異が、当初、家族性CPPの女児において除外された。スペインの散発性CPPの女児において、DLK1のスプライスサイト接合部におけるまれな対立遺伝子欠失（c.401_404+8del）が同定された。思春期の兆候は5.7歳から始まった。代謝プロファイルは正常であった。家族性分離分析では、DLK1欠失はこの患児ではde novoであることが示された。血清中のDLK1レベルは検出不能（<0.4 ng/mL）であり、欠失がDLK1産生の完全な欠如につながることを示していた。他の3つのDLK1のまれな対立遺伝子変異（p.Asn134=; g.-222 C>Aおよびg.-223 G>A）もCPPの女児2名で同定されたが，いずれもDLK1の血清レベルは正常であった．

RESULTS: Five rare heterozygous mutations of MKRN3 were initially excluded in girls with familial CPP. A rare allelic deletion (c.401_404+8del) in the splice site junction of DLK1 was identified in a Spanish girl with sporadic CPP. Pubertal signs started at 5.7 years. Her metabolic profile was normal. Familial segregation analysis showed that the DLK1 deletion was de novo in the affected child. Serum DLK1 levels were undetectable (<0.4 ng/mL), indicating that the deletion lead to complete lack of DLK1 production. Three others rare allelic variants of DLK1 were also identified (p.Asn134=; g.-222 C>A and g.-223 G>A) in two girls with CPP However, both had normal DLK1 serum levels.

結論:

DLK1の機能喪失突然変異はCPPの稀な原因であり、ヒトの発情時期におけるこの因子の重要な役割が強調されている。

CONCLUSION: Loss-of-function mutations of DLK1 represent a rare cause of CPP, reinforcing a significant role of this factor in human pubertal timing.

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