小児の多系統炎症性症候群（MIS-C）における全身性炎症と抗体応答のマッピング

Mapping Systemic Inflammation and Antibody Responses in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C).

• Conor Gruber
• Roosheel Patel
• Rebecca Trachman
• Lauren Lepow
• Fatima Amanat
• Florian Krammer
• Karen M Wilson
• Kenan Onel
• Daniel Geanon
• Kevin Tuballes
• Manishkumar Patel
• Konstantinos Mouskas
• Nicole Simons
• Vanessa Barcessat
• Diane Del Valle
• Samantha Udondem
• Gurpawan Kang
• Sandeep Gangadharan
• George Ofori-Amanfo
• Adeeb Rahman
• Seunghee Kim-Schulze
• Alexander Charney
• Sacha Gnjatic
• Bruce Gelb
• Miriam Merad
• Dusan Bogunovic

抄録

当初、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）による COVID-19 の世界的大発生により、子供たちは重症化を免れた。しかし、その後、SARS-CoV-2の流行が継続している地域では、新規の高炎症性疾患のクラスターが報告されている。その特徴的な臨床的特徴は明らかになりつつあるが，その病態生理は未だ不明である．ここでは、小児多系統炎症性症候群（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children：MIS-C）の8例の免疫プロファイルについて報告する。すべてのMIS-C患者はSARS-CoV-2に曝露されており、正常なアイソタイプ切り替えと中和能力を持つ抗体反応を示していた。さらに、高次元サイトカインアッセイを用いて分泌免疫応答を解析したところ、炎症（IL-18およびIL-6）、リンパ球および骨髄球の走化性および活性化（CCL3、CCL4、CDCP1）、粘膜免疫異常（IL-17A、CCL20、CCL28）の上昇が確認されました。末梢血のマスサイトメトリー免疫フェノタイピングでは、mDC1および非古典的単球、NKおよびTリンパ球の両方の減少が認められ、患部組織への浸潤が示唆された。また、好中球および非古典的単球におけるICAM1およびFcR1のアップレギュレーションを含む、活性化された骨髄機能のマーカーも明らかになった。最後に、感染による二次的な自己免疫の役割を評価するために、我々は MIS-C 血漿の自己抗原反応性をプロファイリングし、既知の疾患関連自己抗体（抗-La）と、内皮抗原、消化管抗原、免疫細胞抗原を認識する新規候補の両方を明らかにしました。すべての患者に抗IL6R抗体またはIVIGを投与した結果、炎症性マーカーの正常化を伴う迅速な疾患解決の追跡が可能となりました。

Initially, the global outbreak of COVID-19 caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) spared children from severe disease. However, after the initial wave of infections, clusters of a novel hyperinflammatory disease have been reported in regions with ongoing SARS-CoV-2 epidemics. While the characteristic clinical features are becoming clear, the pathophysiology remains unknown. Herein, we report on the immune profiles of eight Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) cases. We document that all MIS-C patients had evidence of prior SARS-CoV-2 exposure, mounting an antibody response with normal isotype-switching and neutralization capability. We further profiled the secreted immune response by high-dimensional cytokine assays, which identified elevated signatures of inflammation (IL-18 and IL-6), lymphocytic and myeloid chemotaxis and activation (CCL3, CCL4, and CDCP1) and mucosal immune dysregulation (IL-17A, CCL20, CCL28). Mass cytometry immunophenotyping of peripheral blood revealed reductions of mDC1 and non-classical monocytes, as well as both NK- and T- lymphocytes, suggesting extravasation to affected tissues. Markers of activated myeloid function were also evident, including upregulation of ICAM1 and FcR1 in neutrophil and non-classical monocytes, well-documented markers in autoinflammation and autoimmunity that indicate enhanced antigen presentation and Fc-mediated responses. Finally, to assess the role for autoimmunity secondary to infection, we profiled the auto-antigen reactivity of MIS-C plasma, which revealed both known disease-associated autoantibodies (anti-La) and novel candidates that recognize endothelial, gastrointestinal and immune-cell antigens. All patients were treated with anti- IL6R antibody or IVIG, which led to rapid disease resolution tracking with normalization of inflammatory markers.