SARS-CoV-2感染肺上皮細胞における凝固カスケード遺伝子の特異的な転写変化。COVID-19関連凝固症の潜在的因子

Unique transcriptional changes in coagulation cascade genes in SARS-CoV-2-infected lung epithelial cells: A potential factor in COVID-19 coagulopathies.

• Ethan S FitzGerald
• Amanda M Jamieson

抄録

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、急速に世界的なパンデミックとなっています。COVID-19（SARS-CoV-2感染に伴う疾患）の急性肺症状に加えて、肺および遠位凝固病が多くの患者の罹患率および死亡率を引き起こしている。現在のところ、COVID-19に関連する凝固病の根底にある分子病態は不明である。この病態の原因については、炎症の亢進や過剰な組織損傷など多くの説がありますが、細胞や分子的な背景はまだ明らかになっていません。実験研究チームと臨床研究チームのトランスクリプトームデータセットを解析することで、肺上皮における外因性凝固カスケードに重要な遺伝子の発現変化が、COVID-19凝固症の重要な誘因となる可能性があることを明らかにした。肺上皮由来の凝固障害はSARS-Cov-2感染に特異的であることが示唆された。本研究は、COVID-19に関連した凝固症に寄与する肺上皮細胞由来の潜在的な因子を同定した最初の研究である。

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has rapidly become a global pandemic. In addition to the acute pulmonary symptoms of COVID-19 (the disease associated with SARS-CoV-2 infection), pulmonary and distal coagulopathies have caused morbidity and mortality in many patients. Currently, the molecular pathogenesis underlying COVID-19 associated coagulopathies are unknown. While there are many theories for the cause of this pathology, including hyper inflammation and excess tissue damage, the cellular and molecular underpinnings are not yet clear. By analyzing transcriptomic data sets from experimental and clinical research teams, we determined that changes in the gene expression of genes important in the extrinsic coagulation cascade in the lung epithelium may be important triggers for COVID-19 coagulopathy. This regulation of the extrinsic blood coagulation cascade is not seen with influenza A virus (IAV)-infected NHBEs suggesting that the lung epithelial derived coagulopathies are specific to SARS-Cov-2 infection. This study is the first to identify potential lung epithelial cell derived factors contributing to COVID-19 associated coagulopathy.

グラフィカルアブストラクト:

GRAPHICAL ABSTRACT:

著者要約:

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は急速に世界的な流行となっており，COVID-19（SARS-CoV-2感染に伴う疾患）の急性肺症状に加えて，肺および遠位部の凝固障害が多くの患者さんの罹患率と死亡率を引き起こしています。SARS-CoV-2感染時の血液凝固異常の分子基盤を理解することは、COVID-19患者におけるこれらの合併症を軽減するための新たな治療戦略の促進に役立つ可能性がある。我々は、COVID-19に関連した凝固病の可能性のある分子的病因を同定するために、3つの公開されているRNAシーケンシングデータセットを解析した。これらのデータセットには、SARS-CoV-2陽性患者および健常対照者から臨床的に分離された気管支肺胞ラバージ液（BALF）および末梢血単核細胞（PBMCs）のサンプルからのシークエンシングライブラリーが含まれている。また、SARS-CoV-2感染一次正常ヒト気管支上皮（NHBE）細胞と模擬感染サンプルから得られた、公開されているRNAシーケンスデータセットを解析した。NHBEとBALFの両方の差動遺伝子発現遺伝子セットの経路解析を行った。SARS-CoV-2感染は、NHBEおよびBALFから分離された細胞の両方において、外因性血液凝固カスケードの活性化およびプラスミノーゲン活性化系の抑制を誘導することを見出した。インフルエンザAウイルス（IAV）感染NHBEとの比較の結果、外因性血液凝固カスケードの制御はSARS-CoV-2に特有のものであり、IAV感染では見られないことが明らかになった。SARS-CoV-2感染上皮細胞における外因性血液凝固カスケードの過剰活性化とプラスミノーゲン活性化系の抑制は、肺および遠位臓器系における多様な凝固病を引き起こす可能性がある。

AUTHOR SUMMARY: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has rapidly become a global pandemic.In addition to the acute pulmonary symptoms of COVID-19 (the disease associated with SARS-CoV-2 infection), pulmonary and distal coagulopathies have caused morbidity and mortality in many patients.Currently, the molecular pathogenesis underlying COVID-19 associated coagulopathies are unknown. Understanding the molecular basis of dysregulated blood coagulation during SARS-CoV-2 infection may help promote new therapeutic strategies to mitigate these complications in COVID-19 patients. We analyzed three publicly available RNA sequencing datasets to identify possible molecular etiologies of COVID-19 associated coagulopathies. These data sets include sequencing libraries from clinically isolated samples of bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from SARS-CoV-2 positive patients and healthy controls. We also analyzed a publicly available RNA sequencing dataset derived from SARS-CoV-2 infected primary normal human bronchial epithelial (NHBE) cells and mock infected samples. Pathway analysis of both NHBE and BALF differential gene expression gene sets. We found that SARS-CoV-2 infection induces the activation of the extrinsic blood coagulation cascade and suppression of the plasminogen activation system in both NHBEs and cells isolated from the BALF. PBMCs did not differentially express genes regulating blood coagulation.Comparison with influenza A virus (IAV)-infected NHBEs revealed that the regulation of the extrinsic blood coagulation cascade is unique to SARS-CoV-2, and not seen with IAV infection. The hyper-activation of the extrinsic blood coagulation cascade and the suppression of the plasminogen activation system in SARS-CoV-2 infected epithelial cells may drive diverse coagulopathies in the lung and distal organ systems.The gene transcription pattern in SARS-CoV-2 infected epithelial cells is distinct from IAV infected epithelial cells with regards to the regulation of blood coagulation.