DNA修復遺伝子変異は、腫瘍の変異負荷を超えて免疫チェックポイント阻害剤の応答の予測因子となる

DNA Repair Gene Mutations as Predictors of Immune Checkpoint Inhibitor Response beyond Tumor Mutation Burden.

• David Hsiehchen
• Antony Hsieh
• Robert M Samstein
• Tianshi Lu
• Muhammad S Beg
• David E Gerber
• Tao Wang
• Luc G T Morris
• Hao Zhu

抄録

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）はがん治療に革命をもたらしたが、その効果を予測することは困難である。非ミスマッチDNA修復の障害によって生成されたネオアンチゲンは、より大きなICI活性をもたらす可能性がある。ICI治療を受けた1,661人の患者を解析した結果、ヌクレオチド切断修復（NER）および相同修復（HR）経路における欠失および変異が、腫瘍の突然変異負荷および腫瘍の種類とは無関係に、ICIの有効性の予測因子であることが示された。NERおよびHR変異は、食道胃がんおよび非小細胞肺がんにおけるICIに対する客観的奏効率にも関連している。40,181人のユニークな患者のコホートにおいて、NERおよびHR変異はそれぞれ3.4％および13.9％の癌に存在していた。これらの結果は、NERおよびHR遺伝子変異ががん患者の一部に存在することを示しており、ICI療法の患者選択の助けになる可能性がある。NERおよびHR遺伝子変異を他のバイオマーカーと関連づけて評価することで、異なるがん種のICI活性の強力な予測因子が得られる可能性がある。

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized cancer therapy, but prediction of their benefit is challenging. Neoantigens generated through impaired non-mismatch DNA repair may result in greater ICI activity. By analyzing 1,661 ICI-treated patients, we show that deletions and mutations in nucleotide excision repair (NER) and homologous repair (HR) pathways are predictors of ICI benefit independent of tumor mutation burden and tumor type. NER and HR mutations are also associated with objective response rates to ICIs in esophagogastric and non-small-cell lung cancers. In a cohort of 40,181 unique patients, NER and HR mutations are present in 3.4% and 13.9% of cancers, respectively. These results indicate that NER and HR gene mutations occur in a subpopulation of cancer patients and may aid patient selection for ICI therapy. Assessing NER and HR mutations in the context of other biomarkers may yield powerful predictors of ICI activity across different cancer types.