卵巣癌における上皮間葉系インターコンバージョン。腹腔内播種におけるE-カドヘリンのレベルと機能

Epithelial-mesenchymal interconversions in ovarian cancer: The levels and functions of E-cadherin in intraabdominal dissemination.

• Ricardo Roque
• Filipa Costa Sousa
• Margarida Figueiredo-Dias

抄録

卵巣癌（OC）の転移過程は、腫瘍細胞の腹腔内への直接的な脱落と、その後の多細胞集合体へのクラスタリングと後腹膜固定によってほぼ独占的に定義される。このプロセスは、上皮-間葉系の相互変換によって変化する動的な細胞間相互作用に依存しており、その結果、E-カドヘリンの発現の変動性が変化する。多くのタイプの癌における腫瘍抑制因子として広く受け入れられているが、Ｅ-カドヘリンは、現在、ＯＣにおいてダイナミックな発現およびはるかに複雑な役割を有することが知られている。まず、E-カドヘリンの高発現は、上皮成長因子受容体（EGFR）を介した細胞増殖との関連性から、正常卵巣上皮におけるメタプラシアの徴候と考えられています。その後、E-カドヘリンの発現が低下することで、より侵襲的な表現型を獲得し、腹膜液中への原発性腫瘍細胞の拡散につながる。この発現低下は、分子タンパク質分解から微小環境干渉、エピジェネティックな制御まで、複雑な制御機構に依存していると考えられる。E-カドヘリンの切断とその結果として生じるフラグメントは、拡散のプロセス、さらには多細胞凝集体の形成に不可欠であるように思われる。逆説的に言えば、E-カドヘリンの発現の一部を維持することは、化学療法に対する癌の反応を低下させる一方で、細胞間接着、抵抗性、および生存を促進するようである。複数の研究で、上皮-間葉系取引（EMT）を逆転させ、E-カドヘリン発現を増加させることで、OCの腹腔内播種を防ぐことが示されているが、E-カドヘリンのダウンレギュレーションと化学療法感受性の上昇とを同時に相関させる所見は無視すべきではない。それにもかかわらず、EMTとE-カドヘリンは、OC治療の新規アプローチにおける治療標的としての潜在的な関心を持っているように思われる。

The metastatic process of ovarian cancer (OC) is almost exclusively defined by direct shedding of tumor cells into the abdominal cavity, followed by clustering into multicellular aggregates and posterior peritoneal anchorage. This process relies on dynamic intercellular interactions which are modified by epithelial- mesenchymal interconversions and, therefore, E-cadherin expression variability. Although widely accepted as a tumor suppressor in many types of cancer, E-cadherin is currently known to have a dynamic expression and a much more complex role in OC. First, high E-cadherin expression is considered a sign of metaplasia in the normal ovarian epithelium, due to its association with epithelial growth factor receptor (EGFR) mediated cell proliferation. Subsequently, it is the decreased expression of E-cadherin that allows the acquisition of a more invasive phenotype, leading to the spread of primary tumor cells into the peritoneal fluid. This downregulation seems to depend on complex regulatory mechanisms, from molecular proteolysis to microenvironment interference and epigenetic regulation. E-cadherin cleavage and its resulting fragments appear to be essential to the process of dissemination and even to the formation of multicellular aggregates. Paradoxically, the maintenance of some E-cadherin expression seems to promote intercellular adhesion, resistance, and survival while decreasing cancer response to chemotherapy. Multiple studies have shown that reversing epithelial-mesenchymal transaction (EMT) and increasing E-cadherin expression prevents OC intraperitoneal dissemination, but findings that simultaneously correlate E-cadherin downregulation to higher chemotherapy sensitivity should not be ignored. Nevertheless, EMT and E-cadherin seem to have a potential interest as therapeutic targets in novel approaches to OC treatment.

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