日本語AIでPubMedを検索
クローン性および抗原特異的応答は、卵巣癌における腫瘍浸潤T細胞の予後効果を形成する
Clonality and antigen-specific responses shape the prognostic effects of tumor-infiltrating T cells in ovarian cancer.
PMID: 32676168 PMCID: PMC7343634. DOI: 10.18632/oncotarget.27666.
抄録
CD8腫瘍浸潤リンパ球（TIL）はすべての腫瘍抗原に特異的ではなく、がんとは無関係のエピトープに特異的なバイスタンダーTILを含むことがあり、T細胞のレパートリーが予後に影響を与えるかどうかは不明である。抗腫瘍T細胞応答の複雑さを明らかにするために、我々はTCGAの高悪性度漿液性卵巣癌369例のCDR3領域の配列を計算機的手法を用いてアセンブルし、99人の卵巣癌患者の独立したコホートから得られた腫瘍および末梢血検体のペアの解析にディープTCR-シーケンスを適用した。TCGAコホートでは、強いモノクローナル性T細胞レパートリーが良好な予後（PFS、HR = 0.65、0.50-0.84、= 0.003；OS、HR = 0.61、0.44-0.83、= 0.006）と関連していた。検証コホートでは、T細胞浸潤は少ないが多様性が低いか、レパートリーが集中している患者では、高浸潤腫瘍とほとんど区別のつかない臨床転帰を示した（中央値21.0ヵ月対15.9ヵ月、log-rank = 0.945）。また、末梢性レパートリーとTILレパートリーとの乖離の程度、および検出可能な自然抗腫瘍免疫反応の存在が臨床転帰の重要な決定因子であることも明らかにした。我々は、卵巣癌におけるTILの予後の重要性は、T細胞のクローナリティ、末梢性レパートリーとの重複の程度、および患者における検出可能な自発的抗腫瘍免疫応答の存在によって決定されると結論付けた。TCRレパートリーによって定義されるこれらの免疫学的表現型は、免疫療法に反応する可能性のある「TIL-low」卵巣癌患者を同定するための有用な洞察を提供する可能性がある。
CD8 tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) are not all specific for tumor antigens, but can include bystander TILs that are specific for cancer-irrelevant epitopes, and it is unknown whether the T-cell repertoire affects prognosis. To delineate the complexity of anti-tumor T-cell responses, we utilized a computational method for assembly of sequences from CDR3 regions of 369 high-grade serous ovarian cancers from TCGA, and then applied deep TCR-sequencing for analyses of paired tumor and peripheral blood specimens from an independent cohort of 99 ovarian cancer patients. Strongly monoclonal T-cell repertoires were associated with favorable prognosis (PFS, HR = 0.65, 0.50-0.84, = 0.003; OS, HR = 0.61, 0.44-0.83, = 0.006) in TCGA cohort. In the validation cohort, we discovered that patients with low T-cell infiltration but low diversity or focused repertoires had clinical outcomes almost indistinguishable from highly-infiltrated tumors (median 21.0 months versus 15.9 months, log-rank = 0.945). We also found that the degree of divergence of the peripheral repertoire from the TIL repertoire, and the presence of detectable spontaneous anti-tumor immune responses are important determinants of clinical outcome. We conclude that the prognostic significance of TILs in ovarian cancer is dictated by T-cell clonality, degree of overlap with peripheral repertoire, and the presence of detectable spontaneous anti-tumor immune response in the patients. These immunological phenotypes defined by the TCR repertoire may provide useful insights for identifying "TIL-low" ovarian cancer patients that may respond to immunotherapy.