エピジェネティックフィードバックと細胞分裂中の確率的な分割は、EMTに対する抵抗性を促進する可能性がある

Epigenetic feedback and stochastic partitioning during cell division can drive resistance to EMT.

• Wen Jia
• Shubham Tripathi
• Priyanka Chakraborty
• Adithya Chedere
• Annapoorni Rangarajan
• Herbert Levine
• Mohit Kumar Jolly

抄録

上皮-間葉系転移（EMT）およびその逆のプロセスである間葉系-上皮系転移（MET）は、固形癌における転移性の攻撃性および治療抵抗性の中心的な役割を果たしている。両方のプロセスの分子的決定因子は広範囲にわたって特徴づけられてきたが、EMTおよびMET誘導因子に対する腫瘍細胞の応答の不均一性が最近注目されており、抗がん剤治療の失敗に関与していることが示唆されている。最近の実験研究では、いくつかの細胞がEMT誘導シグナルに曝露された期間に応じて不可逆的なEMTを受けることが示されている。METの不可逆性、あるいは同等の意味でのEMTに対する抵抗性については、それほど詳細に研究されていないが、そのような挙動を支持する証拠が徐々に出てきている。ここで、我々は、EMTを受ける細胞の抵抗性の根底にある2つの可能性のあるメカニズムを同定した：ZEB1/GRHL2フィードバックループにおけるエピジェネティックフィードバックと細胞分裂中の生体分子の確率的な分割。ZEB1/GRHL2軸は、多くのがん種にわたって上皮-間葉系可塑性の重要な決定要因であることを特定し、我々は、このように不可逆的なMETを駆動し、GRHL2が上記の両方のプロセスに関与することができる方法を示すために機械論的数学モデルを使用しています。本研究は、等原性集団がどのようにしてEMTに対する感受性や抵抗性の程度が異なる部分集団を含むかを明らかにし、MET/EMTに対する抵抗性の不可逆性を特徴づける詳細な実験研究のための次の課題を提案する。

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) and its reverse process mesenchymal-epithelial transition (MET) are central to metastatic aggressiveness and therapy resistance in solid tumors. While molecular determinants of both processes have been extensively characterized, the heterogeneity in the response of tumor cells to EMT and MET inducers has come into focus recently, and has been implicated in the failure of anti-cancer therapies. Recent experimental studies have shown that some cells can undergo an irreversible EMT depending on the duration of exposure to EMT-inducing signals. While the irreversibility of MET, or equivalently, resistance to EMT, has not been studied in as much detail, evidence supporting such behavior is slowly emerging. Here, we identify two possible mechanisms that can underlie resistance of cells to undergo EMT: epigenetic feedback in ZEB1/GRHL2 feedback loop and stochastic partitioning of biomolecules during cell division. Identifying the ZEB1/GRHL2 axis as a key determinant of epithelial-mesenchymal plasticity across many cancer types, we use mechanistic mathematical models to show how GRHL2 can be involved in both the abovementioned processes, thus driving an irreversible MET. Our study highlights how an isogenic population may contain subpopulation with varying degrees of susceptibility or resistance to EMT, and proposes a next set of questions for detailed experimental studies characterizing the irreversibility of MET/resistance to EMT.