3-ジフルオロアルキル第四級オキシンドールは、カスパーゼ-1の炎症性ソームのリクルートをブロックすることにより、マクロファージのピロプトーシスを阻害する

3-Difluoroalkyl Quaternary Oxindoles Inhibit Macrophage Pyroptosis by Blocking Inflammasome Recruitment of Caspase-1.

• Qi Xiao
• Jin-Sheng Yu
• Yufang Wang
• Danjun Ma
• Jian Zhou
• Xin Lou

抄録

炎症反応の調節障害は、免疫疾患、癌、感染症を含む多くの衰弱し、費用のかかる病気の主な原因となっています。ピロプトーシスは、様々な刺激によって誘発され、炎症性カスパーゼの活性化によって瞑想される、プログラムされた細胞死の高度に炎症性の形態である。炎症性下垂症を調節する薬理学的製剤は、研究や臨床に役立つものはまだ非常に限られています。本研究では、3-ジフルオロアルキル四級オキシンドール類がカスピトーシスを促進するカスパーゼ1の阻害剤であることを明らかにした。その結果、本化合物はプロカスパーゼ-1のCARDドメインに直接結合し、そのインファンマソームへのリクルートを阻害することができ、また、敗血症モデルにおいても本化合物によるピロプトーシス細胞死の薬理学的阻害が部分的に有効であることが示された。このように、本化合物は炎症性疾患の治療薬として、また、ヒトの健康や疾患における炎症のさらなる研究のためのツールとなる可能性を秘めている。

Dysregulation of the inflammatory response is a key driver of many debilitating and costly diseases including immune disorders, cancer, and infection. Pyroptosis is a highly inflammatory form of programmed cell death, triggered by various stimuli and meditated by the activation of inflammatory caspases. Pharmacologic agents that provide strategies to modulate pyroptosis for research and clinical practice are still very limited. In current study, we identify 3-difluoroalkyl quaternary oxindoles as chemical inhibitors of caspase-1, the pyroptosis driving caspase. Our results demonstrated compound could directly bind to the CARD domain of pro-caspase-1 to inhibit its infammasome recruitment and pharmacologic inhibition of pyroptotic cell death by compound is partially efficacious in sepsis models. Compound is thus a potential therapeutic for inflammatory disorders and a tool for further study of the inflammation in human health and disease.

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